本發(fā)明涉及一種負(fù)載型固體酸催化劑，尤其是涉及一種高效合成麥?zhǔn)纤岬呢?fù)載型固體酸催化劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：西他列汀，英文名稱sitagliptin，中文別名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，其分子結(jié)構(gòu)如(I)所示。西他列汀是一種安全、有效的治療2型糖尿病的藥物，有良好的耐受性和安全性，主要是通過抑制DPP-4對GLP-1和GIP的滅活以達(dá)到治療糖尿病的目的，而GLP-1是葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌以降低血糖的，故低血糖的發(fā)生率較低。與傳統(tǒng)的口服降糖藥物相比，低血糖、體重增加、胃腸耐受性差等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。因此，該藥具有良好的市場前景。西他列汀具有很好的市場前景，因而其研究開發(fā)也受到了人們極大地重視，其中制備具有(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是技術(shù)關(guān)鍵所在，也是影響該產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)成本的最主要因數(shù)。目前文獻(xiàn)報道的合成路線較多，主要有以下二條：路線一：該路線(JMedChem,2005,141-151)以Schollkopf試劑(2S)-(+)-2,5-二氫-3,6-二甲基氧基-2-異丙基吡嗪為起始原料，經(jīng)烴化，酯化，(Boc)2O保護(hù)氨基，脂基水解，Arndt-Eistert反應(yīng)得到叔丁氧羰基保護(hù)的目標(biāo)產(chǎn)物(>99％ee)。此路線是第一代合成路線，是克量級合成方法。但路線中用到昂貴的試劑，生產(chǎn)成本高。路線二：該路線(WO2004085661)以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料，經(jīng)氯代，縮合，開環(huán)，引入手性試劑，還原雙鍵，脫手性試劑，水解，得到目標(biāo)產(chǎn)物。對比二條路線可看出，路線一用到了昂貴的手性輔基Schollkopf試劑，反應(yīng)條件相對苛刻，需要-78℃，所用的試劑比較危險，中間產(chǎn)物的精制需要經(jīng)過柱層析分離，不太適宜當(dāng)前工業(yè)化生產(chǎn)條件。路線二使用麥?zhǔn)纤?2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮)來代替昂貴的Schollkopf試劑，來引入手性胺基的方法，即將手性胺的手性轉(zhuǎn)移到酮，形成新的手性胺，反應(yīng)方法簡單，只要通過簡單的重結(jié)晶就能拿到產(chǎn)物，收率在95％以上，大大降低了成本。因此高質(zhì)量的麥?zhǔn)纤崾锹肪€二實施的關(guān)鍵，常見制備麥?zhǔn)纤岬姆椒ㄖ饕窃诹蛩岽呋卤崤c丙酮在乙酸酐中發(fā)生縮合反應(yīng)，生出麥?zhǔn)纤岷投肿郁人幔@些方法存在的問題主要有純度不高、后處理麻煩、需要大量的硫酸、會產(chǎn)生大量的廢水、腐蝕設(shè)備。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種高效合成麥?zhǔn)纤岬呢?fù)載型固體酸催化劑及其制備方法。一種高效合成麥?zhǔn)纤岬呢?fù)載型固體酸催化劑，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示：作為優(yōu)選，負(fù)載型固體酸催化劑在制備西他列汀中間體麥?zhǔn)纤嶂械膽?yīng)用，其方法為：在反應(yīng)釜中加入醋酸酐和丙二酸后開啟攪拌，加入上述制備得到的負(fù)載型固體酸催化劑，冷卻至-5～10℃，攪拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC監(jiān)測反應(yīng)，制備得到麥?zhǔn)纤帷７磻?yīng)路線如下：作為優(yōu)選，冷卻至10℃，攪拌時間為12h。本發(fā)明還提供了一種上述負(fù)載型固體酸催化劑的制備方法，包括下述步驟：(1)MCM-41和巰丙基三甲氧基硅烷反應(yīng)制備得到結(jié)構(gòu)式如(II)所示的MCM-41負(fù)載的催化劑；(2)在氧化劑和酸性條件中，加入MCM-41負(fù)載的催化劑，20℃～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)完全后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥得產(chǎn)物。本發(fā)明步驟(1)中羥基與三甲氧基硅烷易制備，重點(diǎn)在于優(yōu)化得到結(jié)構(gòu)式如(I)所示負(fù)載型固體酸催化劑的制備方法，具體的以氧化劑，和強(qiáng)酸反應(yīng)得到，其反應(yīng)路線如下：本發(fā)明所涉及到的試劑的純度級別為化學(xué)純(CP)以上，MCM-41和巰丙基三甲氧基硅烷購自百靈威科技有限公司。作為優(yōu)選，所述MCM-41負(fù)載的催化劑、氧化劑、酸的質(zhì)量比為1∶1～2：1～3。作為優(yōu)選，所述氧化劑為雙氧水、過氧化叔丁醇、過氧化氫異丙基、或其相應(yīng)的液體氧化劑。作為優(yōu)選，所述酸為下列之一：硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸。作為優(yōu)選，所述氧化劑為雙氧水，酸為硫酸，反應(yīng)溫度為30～45℃。作為優(yōu)選，所述MCM-41負(fù)載的催化劑、氧化劑、酸的質(zhì)量比為1：2∶2。作為優(yōu)選，步驟(2)具體為：在雙氧水中，加入MCM-41負(fù)載的催化劑、硫酸，40℃溫度下攪拌8小時；然后過濾，用水洗滌3次，于真空干燥箱110℃烘10小時得產(chǎn)物；其中，所述MCM-41負(fù)載的催化劑、雙氧水、硫酸的質(zhì)量比為1：2：2。本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明原料來源廣，價格較低廉，反應(yīng)條件溫和，收率高；(2)催化劑活性高、穩(wěn)定性、活性組分分散度高、使用壽命長，可重復(fù)使用多次，流程短，操作簡單，反應(yīng)容易控制，設(shè)備要求簡單；(3)與其他工藝相比，得到的麥?zhǔn)纤峒兌群芨?，水分更少，易保存。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明所要保護(hù)的范圍并不限于此。制備負(fù)載型固體酸催化劑，包括下述步驟：(1)MCM-41和巰丙基三甲氧基硅烷反應(yīng)制備得到結(jié)構(gòu)式如(II)所示的MCM-41負(fù)載的催化劑；(2)在氧化劑和酸性條件中，加入MCM-41負(fù)載的催化劑，20℃～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)完全后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥得產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如(I)所示，合成路線如下：本發(fā)明步驟(1)中羥基與三甲氧基硅烷易制備，重點(diǎn)在于優(yōu)化得到結(jié)構(gòu)式如(I)所示負(fù)載型固體酸催化劑的制備方法，步驟(2)具體為：在氧化劑中，加入MCM-41負(fù)載的催化劑、酸，30～45℃溫度下攪拌8小時；然后過濾，用水洗滌3次，于真空干燥箱110℃烘10小時得產(chǎn)物；其中，氧化劑為下列之一：過氧化叔丁醇、雙氧水、過氧化氫異丙基，酸為下列之一：磷酸、硫酸、硝酸、鹽酸；所述MCM-41負(fù)載的催化劑、氧化劑、酸的質(zhì)量比為1：2：2。不同條件下制備負(fù)載型固體酸催化劑的各實施例及收率如表1所示：表1實施例酸氧化劑溫度(℃)時間(h)收率(％)實施例1磷酸過氧化叔丁醇40870.5實施例2磷酸雙氧水40886.2實施例3磷酸過氧化氫異丙基40865.2實施例4硫酸雙氧水40897.3實施例5硝酸雙氧水40890.0實施例6鹽酸雙氧水40882.3實施例7硫酸雙氧水30895.7實施例8硫酸雙氧水35896.5實施例9硫酸雙氧水45897.0綜上得到反應(yīng)效果最好的是實施例4，在這個條件下制備得到負(fù)載型固體酸催化劑的收率可以達(dá)到97.3％。麥?zhǔn)纤岬闹苽?a)在雙氧水中，加入MCM-41負(fù)載的催化劑、硫酸，40℃溫度下攪拌8小時；然后過濾，用水洗滌3次，于真空干燥箱110℃烘10小時得負(fù)載型固體酸催化劑，備用；其中，所述MCM-41負(fù)載的催化劑、雙氧水、硫酸的質(zhì)量比為1：1～2：1～2.5；(b)反應(yīng)釜中加入醋酸酐和丙二酸后開啟攪拌，加入負(fù)載型催化劑，冷卻至-5～10℃，攪拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC監(jiān)測反應(yīng)，制備得到麥?zhǔn)纤帷２煌瑮l件下制備麥?zhǔn)纤岬母鲗嵤├笆章嗜绫?所示：表2綜上得到反應(yīng)效果最好的是實施例12，在這個條件下制備得到麥?zhǔn)纤岬氖章士梢赃_(dá)到99.2％。另外在此催化條件下，負(fù)載型固體酸催化劑還可以循環(huán)使用5次，催化效果沒有明顯下降，具體如表3所示：表3序號循環(huán)次數(shù)麥?zhǔn)纤崾章?％)1第一次99.02第二次98.53第三次97.04第四次97.05第五次96.0最后，還需要注意的事，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3