用于生成具有低界面張力的乳劑的系統(tǒng)和方法和測量該系統(tǒng)中的振動頻率的方法
【專利摘要】用于生成在液體系統(tǒng)中具有高度均勻性的表現(xiàn)出低界面張力的微滴的方法和裝置。這種方法和裝置通過周期性改變流體驅(qū)動壓力而使分散相以受控方式破碎，從而成功生成對尺寸具有良好控制的乳劑。該方法和裝置可用于形成簡單乳劑或雙重乳劑，其中較大微滴含有一個或多個較小微滴。
【專利說明】用于生成具有低界面張力的乳劑的系統(tǒng)和方法和測量該系統(tǒng)中的振動頻率的方法發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明大體上涉及在不同液相具有低界面張力時用于制造簡單和雙重乳劑的系統(tǒng)和方法以及測量該系統(tǒng)中所用的振動頻率的方法。更具體地，該方法依賴來自機械振動和/或電場調(diào)制的壓力波動或擾動形成單一或雙重乳劑。
[0002]發(fā)明背景
乳劑由許多加工形式形成并廣泛用于食品、化妝品和涂料工業(yè)。
[0003]乳劑微滴生成中的最新進展使其進一步用于給藥和采油。生成具有受控形態(tài)的單一和多重乳劑的能力使它們能用于制造各種功能材料，包括用于給藥的微凝膠和脂質(zhì)體；用于包封和保護敏感分子，如藥物、酶、其它蛋白質(zhì)和肽和DNA和RNA片段的聚合物囊泡
(polymersomes);和膠體體(col1idosomes)-其是可精確控制其滲透性和彈性的中空彈性殼。膠體體的通用性和穩(wěn)健性使它們成為用于細胞免疫隔離的潛在候選物。
[0004]雙重乳劑在包囊中可提供優(yōu)于簡單乳劑(例如水包油、油包水或水包水)的優(yōu)點，如攜帶極性和非極性物質(zhì)的能力和改進的對治療分子釋放的控制。雙重乳劑的制備通常需要表面活性劑的混合物(為了穩(wěn)定性)和形成雙重納米乳劑，其中內(nèi)相和外相微滴都小于100納米。但是，在現(xiàn)有技術中尚未實現(xiàn)雙重納米乳劑。
[0005]現(xiàn)有技術中用于生成簡單水包水乳劑的流體是葡聚糖和聚乙二醇(PEG)的組合，或PEG和檸檬酸鈉的組合，或PEG和磷酸鉀的組合，它們以大約0.1 mN/m的界面張力為特征。為了生成簡單乳劑，目前使用的技術使用基于具有壓電致動器的聚二甲基硅氧烷(PDMS)裝置的方法。將壓電致動器安裝在撓性微通道中以引入內(nèi)部流體(包封的流體)，并利用與精選頻率一起的給定電壓振幅控制外部流體中的微滴形成。這一現(xiàn)有技術方法的一個實例可見于 1.Ziemecka, V.van Steijn, G.J.M.Koper, M.Rosso, A.M.Brizard,J.H.van Esch 和 Μ.T.Kreutzer, Lab Chip, 11，620 (2011)，其并入本文中作為參考。另外，現(xiàn)有技術涉及如并入本文作為參考的D.Lai, J.P.Frampton, H.Sriram和S.Takayama, Lab on a Chip, 20, 3551 (2011)中所述的基于多級圓形通道的方法，其導致生成簡單水包水乳劑。此外，現(xiàn)有技術已經(jīng)描述了利用超低表面張力的雙相流以良好生產(chǎn)率生成具有受控和均勻直徑的微滴。如P.Haas, ind.Eng.Chem.Res., 31，959-967(1992)和 Ref: 1.Ziemecka, V.van Steijn, G.J.M.Koper, Μ.T.Kreutzer 和 J.H.van Esch, Soft Matter, 7，9878 (2011)(兩者都并入本文作為參考)中已建議通過機械振動器弓I入擾動以在空氣中產(chǎn)生微滴。
[0006]目前，這些乳劑大多含有有機化合物作為一個相，該化合物通常昂貴、有毒、易燃并對環(huán)境有害。在最終結構中存在這些化合物的風險使它們很難被批準用于生物用途和內(nèi)部消耗。因此，非常希望用水基兩相系統(tǒng)(ATPS)溶劑替代有機溶劑。ATPS溶劑現(xiàn)今廣泛用于蛋白質(zhì)、抗體、DNA、細胞、細胞器和甚至納米粒子的分離和提純?？梢允褂肁TPS生成全水性乳劑，其形成具有有吸引力的特征(如它們的生物相容性或無毒性)的兩個不混溶水相。
[0007]盡管ATPS有許多優(yōu)點，但微滴微流體技術用于生成水包水(W/W)乳劑的應用有限。一個主要原因是低界面張力，這阻礙通過經(jīng)典方法形成微滴。此外，由于極低的界面張力，即使使用微流體毛細管技術，制造雙重乳劑形式的ATPS乳劑也是一個挑戰(zhàn)。該乳劑大多由界面張力通常為幾十微牛頓/米的兩個不混溶流體構成。當界面張力變得極低(通常比典型油-水界面的界面張力低100-1000倍)時，阻礙該乳劑的生成。低界面張力導致通過Rayleigh-Plateau不穩(wěn)定性使液體射流破碎成微滴所需的驅(qū)動力降低。
[0008]因此，需要施加擾動技術(例如機械、電等)以形成簡單和雙重ATPS乳劑的方法和裝置，其中兩個水相的界面張力都低。
[0009]發(fā)明概述
本裝置和方法涉及使用微流體裝置制造簡單和雙重乳劑滴，它們是懸浮在另一不混溶液體中的液滴。此外，本發(fā)明使用現(xiàn)有技術的微流體裝置，如同向流動或流動聚焦裝置制造簡單和雙重乳劑，并生成具有低界面張力的兩個不混溶相之間的乳劑微滴，零星具有不均勻的微滴尺寸分布。本發(fā)明的另一方面是單分散乳劑的制造。本發(fā)明特別以給定頻率對輸入流施以外力以使射流破碎成所需尺寸的微滴。
[0010]本發(fā)明的另一目的是提供在無法使用電場時或在裝置材料非撓性時生成具有低界面張力的兩個不混溶相的簡單乳劑的方法。
[0011]本發(fā)明還提供基于壓力擾動的方法，其不必對裝置制造方法做出任何改變。此外，本發(fā)明提供生成雙重乳劑的方法，其中不同相具有低界面張力，并且不必使用相分離法生成內(nèi)相滴。因此，本發(fā)明能夠通過經(jīng)典的微滴微流體途徑直接生成雙重乳劑，其中通過中間殼相將要包封的物類與連續(xù)相分開。
[0012]本發(fā)明的方法和裝置可用于生成水包水包水(water-1n-water-1n-water)乳劑(W/W/W)。根據(jù)本發(fā)明，通過引入機械振動器，可以實現(xiàn)用具有低界面張力的兩個不混溶相生成簡單乳劑，所述機械振動器連接到將分散相引入微流體裝置的軟管上。通過與連接到充當微流體裝置的內(nèi)毛細管的軟管上的機械振動器一起引入中間相管，可以實現(xiàn)用兩個或更多個具有低界面張力的不混溶相生成雙重乳劑(W/W/W)。
[0013]附圖簡述
從本發(fā)明的一個示例性實施方案的下列詳述和附圖中更容易看出本發(fā)明的上述和其它特征，其中:
圖1顯示w/w乳劑的低界面張力，通過旋滴張力儀收集數(shù)據(jù)。
圖2是構成本發(fā)明的一個示例性實施方案的裝置的示意圖；
圖3(a)至3(g)是示范使用圖2的裝置以不同擾動頻率制造簡單乳劑的一系列圖像； 圖4是用本發(fā)明的方法制成的微滴的尺寸分布。
圖5是示例用于生成雙重乳劑的本發(fā)明的另一實施方案的裝置的示意圖；
圖6是示例使用圖5的裝置制造雙重乳劑的一系列圖像；
圖7是在根據(jù)本發(fā)明的微流體裝置中用于生成雙重乳劑的裝置的示意圖；
圖8是顯示根據(jù)本發(fā)明的正方形外毛細管與圓形內(nèi)毛細管的相對取向的示意圖；
圖9是通過引發(fā)單一乳劑內(nèi)的相分離形成雙重乳劑的裝置的示意圖；
圖10是通過擾動和電泳形成雙重乳劑的裝置的示意圖；
圖11是測定用于制造本發(fā)明的特定乳劑的振動頻率的方法的裝置的示意圖；且圖12是通過圖11的裝置制成的兩相流的照片。
[0014]發(fā)明詳述
通過綜述和引言的方式，本發(fā)明提供由一個內(nèi)相水性流體(分散相)在第二個不混溶外相或連續(xù)相流體中的微滴構成的乳劑的形成。本發(fā)明還涉及包含以比典型的兩相單一乳劑更復雜的結構布置的兩個或更多個流體的乳劑的形成。本方法和裝置提供連接到外部發(fā)生器上的機械振動器，其被構造成能夠利用機械擾動以低成本簡單地制造乳劑。此外，本發(fā)明提供用于材料包封的有效方法和裝置，因為其提供不使用相分離法直接生成水包水包水(W/W/W)雙重乳劑的方式。
[0015]本發(fā)明利用兩相流體生成簡單的水包水乳劑，如多糖-蛋白質(zhì)系統(tǒng)(葡聚糖-明膠；黃原膠-乳清蛋白；氧化淀粉-明膠；藻酸鈉-酪蛋白酸鈉；阿拉伯樹膠-明膠；果膠-乳清蛋白；果膠-酪蛋白；藻酸鹽-酪蛋白酸鹽)?；蛘撸景l(fā)明提供兩個流體以使用多糖-多糖系統(tǒng)(葡聚糖-硫酸葡聚糖；葡聚糖-羥丙基葡聚糖；聚蔗糖(fiscoll)-葡聚糖)生成簡單的水包水乳劑。在另一備選布置中，本發(fā)明構造成提供兩個流體以使用聚乙二醇(PEG)基系統(tǒng)(PEG-葡聚糖；PEG-葡聚糖HEMA ；PEG-甲基丙烯酸化葡聚糖；PEG_磷酸三鉀)生成簡單的水包水乳劑。另外，所述系統(tǒng)和裝置構造成利用三相流體生成使用葡聚糖作為內(nèi)相(或分散相)和外相和使用聚乙二醇(PEG)作為中間相的水包水包水雙重乳劑。
[0016]本發(fā)明中描述的兩個不混溶水性流體通常具有0.1 mN/m至I mN/m的低界面張力。例如，在旋滴張力儀中測量20重量％ PEG(MW=8000)溶液和15重量％檸檬酸鈉溶液之間的界面張力。在該測量中，將低密度PEG相的微滴分散在檸檬酸鈉溶液的連續(xù)相中。然后以不同速度旋轉(zhuǎn)PEG微滴，因此其如圖1a中所示被離心力水平拉成具有不同直徑的橢圓形。如圖1b中所示，可以根據(jù)微滴直徑和旋轉(zhuǎn)速度評估界面張力值。
[0017]關于如此描述的本發(fā)明，可以使用與本裝置適應的本方法利用任何水性兩相系統(tǒng)(ATPS)實現(xiàn)全水性簡單乳劑和雙重乳劑的生成。本發(fā)明和裝置包括在用于生成簡單乳劑的微毛細管裝置中引入受控擾動而非干擾整個流。這通過將機械振動器連接到將內(nèi)相流體引入該系統(tǒng)的軟管上實現(xiàn)。
[0018]另外，本裝置和方法構造成在用于生成雙重乳劑的微毛細管裝置中弓丨入受控擾動而非擾動整個流，這通過連接兩個機械振動器實現(xiàn)。例如，使將內(nèi)相流體引入該系統(tǒng)的軟管振動，還對將中間流體引入該系統(tǒng)的另一軟管施以振動。本領域技術人員會認識到，內(nèi)相流體和中間流體的振動發(fā)生器互相協(xié)作或獨立運行。
[0019]如圖2中看出，本發(fā)明涉及用于制造乳劑滴，包括懸浮在另一不混溶液體中的液滴的微流體裝置。通過所述方法和裝置獲得由具有低界面張力的兩個不混溶相制成的簡單乳劑，其中內(nèi)相受到機械擾動并控制微滴尺寸?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)這兩個流體的流動速率和內(nèi)相射流的擾動頻率來調(diào)節(jié)該乳劑的尺寸。圖2提供內(nèi)管10，內(nèi)相流體流經(jīng)其中。將這一管10固定到機械振動器12的電樞11上，其使經(jīng)過管10的流體流形成機械擾動。管10中的內(nèi)相流體流入毛細管系統(tǒng)14的內(nèi)部通道。此外，外相流體經(jīng)管16流入毛細管系統(tǒng)的外部通道。管10，16與毛細管系統(tǒng)12接觸的分叉區(qū)示意性代表用于將該裝置與注入流體的注射器相連的注射器針頭。盡管沒有顯示細節(jié)，但它們布置成使管10中的流體進入毛細管系統(tǒng)14的內(nèi)部，管16中的流體進入外部。在毛細管系統(tǒng)14內(nèi)，內(nèi)相流體位于外相流體內(nèi)以在內(nèi)毛細管15的端頭形成乳劑。如所示，在其液滴被外相流體包封之前，通過振動器12對輸送內(nèi)相流體的管10施以機械擾動。結果在毛細管系統(tǒng)14的內(nèi)毛細管15的出口生成包封液滴19。將這些液滴送往收集管18。
[0020]本發(fā)明的受控微滴為微米級并通過對管10施加擾動形成。內(nèi)毛細管裝置15由兩個同軸排列的毛細管構成。內(nèi)毛細管為圓柱形，具有大約30微米的端頭。但是，本領域合理的技術人員會認識到適用于本設備和裝置的不同值。外毛細管為正方形，具有I毫米的內(nèi)部尺寸。通過使內(nèi)毛細管的外徑與正方形毛細管的內(nèi)部尺寸匹配，確保毛細管的同軸排列。兩個軟管10，16分別以流速Q(mào)in和Qout在毛細管中引入內(nèi)相和外相流體。例如，內(nèi)相可以是聚乙二醇水溶液(PEG, MW=8000, 17% wt)，外相是葡聚糖水溶液(T-500，MW=500000，15% wt)，這產(chǎn)生兩個不同的不混溶相。
[0021]通過本發(fā)明制成的微滴具有窄尺寸分布——具有小于5%的典型多分散性。例如，15重量％葡聚糖溶液經(jīng)裝置10作為內(nèi)相流體注入，8% PEG溶液經(jīng)裝置16作為外相流體注入。內(nèi)相和外相流體的流速分別為Qin= 6 μ L/h和Qout=100 μ L/h。通過機械振動器以5 Hz的頻率擾動內(nèi)相流體，如圖5中統(tǒng)計測量，所得微滴19具有3%的直徑多分散性。作為比較，在不擾動內(nèi)相流體的情況下制成的微滴具有寬尺寸分布——具有16%的尺寸多分散性。
[0022]如上指出，連接到管10上的機械振動器12攪動內(nèi)相流體。通過在[0.1 ；5000] Hz范圍內(nèi)以正弦變化調(diào)節(jié)頻率的外部發(fā)生器控制該振動器。但是，本領域技術人員會認識到，其它頻率和波形在不同條件下也適用于本發(fā)明。內(nèi)毛細管15的端頭或出口缺乏振動確保了由機械振動器12引起的效應僅歸因于在施加頻率下的壓力變化。因此，該裝置能夠精確控制壓力擾動的頻率，從而在給定外相和內(nèi)相的具體流速下，能夠精確控制微滴19的尺寸和它們的特征。在本發(fā)明的另一布置中，軟管10將內(nèi)相流體送入連接到機械振動器上的毛細管微流體裝置(未顯示)，所述機械振動器在內(nèi)毛細管15入口處誘發(fā)受控壓力變化。
[0023]如圖3中所示，使用用于生成雙重乳劑的微毛細管裝置獲得簡單乳劑。在給定示例中，內(nèi)相和外相是葡聚糖水溶液(T-500，MW=500 000, 15% wt)。中間相是聚乙二醇水溶液(PEG，MW=8000, 17% wt)。如圖2中所示，將機械振動器連接到內(nèi)相流體注入管上。通過調(diào)節(jié)擾動頻率以及不同相的流速，可以獲得具有不同尺寸的全水性雙重乳劑并可以控制包封微滴數(shù)(也見圖6)。所得微滴的多分散性小于5%。在所示實施方案中，內(nèi)相是聚乙二醇水溶液(PEG, MW=8000, 17% wt)且外相是葡聚糖水溶液(T-500, MW=500 000, 15% wt)。這兩個相之間的界面張力低，為大約0.7 mN/m。
[0024]圖4的微流體裝置類似于圖2的裝置，但提供中間流體以便能形成W/W/W雙重乳齊U。如圖4中所示，該裝置包括至少兩個同軸排列的毛細管10，16 (如圖2中所示)。另夕卜，具有30微米近似端頭直徑的圓柱形內(nèi)毛細管15同軸插在具有I毫米內(nèi)部尺寸的正方形外毛細管中。兩個軟管分別以流速Q(mào)in和Qout將內(nèi)相和外相(或中間)流體引入毛細管。將機械振動器12 (如PASCO Model SF-9324)連接到內(nèi)相流體注入管10上。通過在0.1至5000 Hz范圍內(nèi)以正弦波形調(diào)節(jié)頻率的外部發(fā)生器控制該振動器。通過調(diào)節(jié)擾動頻率，如圖2中所示獲得單分散乳劑。
[0025]此外，根據(jù)擾動頻率產(chǎn)生不同的流型。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，內(nèi)相和外相流體的流速分別為Qin=50 μ L/h和Qout=5000 μ L/h。在這些條件下，在不存在外力的情況下，制成圖 3 的乳劑,其中(a) f=0 Hz, (b) f=3 Hz, (c) f=4 Hz, (d) f=6 Hz, (e)f=7 Hz, (f) f=8 Hz，和(g) f=10 Hz (比例尺為200 μ m)。比例尺為100 μ m且所得射流狀態(tài)顯示在圖3(a)至圖3(g)中。在另一實施方案中，兩個不混溶相為，以聚乙二醇(PEG,MW=8000, 17% wt)為外相和以K3P04水溶液(15% wt)為分散相。這兩個相之間的界面張力為 1.2 mN/m。
[0026]進一步如圖3中所示，受控W/W (水/水)乳劑的制造可以用改良玻璃微毛細管裝置14’改造以用于形成W/W/W雙重乳劑。該雙重乳劑由兩個或更多個具有低界面張力的不混溶相制成?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)不同的流速以及機械振動器的頻率控制包封微滴數(shù)以及外相和內(nèi)相微滴的尺寸。在所示實施方案中，PEG水溶液構成經(jīng)管16引入毛細管裝置14’的中間相，而葡聚糖水溶液構成經(jīng)管10引入的內(nèi)相流體中的內(nèi)相和經(jīng)管20引入毛細管裝置14’的外相流體中的外相。機械振動器12如簡單W/W乳劑的形成中那樣連接到內(nèi)塑料管10上。通過調(diào)節(jié)壓力擾動的頻率和幅度以及這兩個相的流速，可以如圖6中所示對內(nèi)相微滴的尺寸和包封在中間流體中的內(nèi)相微滴數(shù)施以控制。在另一實施方案中，將另一機械振動器(未顯示)連接到中間相液體傳送管16上。兩個擾動的使用能夠生成雙重乳劑，其性質(zhì)取決于流速和振動頻率。
[0027]如圖4中所示，本發(fā)明提供利用機械擾動形成水包水和水包水包水乳劑的方法。所述方法通過將微流體技術通?？缮傻奈⒌畏秶鷱挠?水基液體-液體系統(tǒng)增寬至全水性系統(tǒng)而提供在全水性乳劑生成中的優(yōu)點。另外，本發(fā)明在不改變本領域中目前使用的裝置設計的情況下通過對注入該裝置的流體的流動管施加擾動而實現(xiàn)微滴的生成。因此，通過本方法和裝置提供的途徑構造成容易并入現(xiàn)有的微滴大規(guī)模生產(chǎn)裝置中。
[0028]圖7是微流體裝置中用于生成雙重乳劑的裝置的示意圖。軟管15將內(nèi)相流體30送入毛細管微流體裝置14’并連向在內(nèi)毛細管入口處誘發(fā)受控壓力變化的機械振動器(未顯示)。使用另一振動器為中間流體33提供壓力變化以實現(xiàn)位于外相流體35內(nèi)的雙重乳劑滴31的受控生成。
[0029]在如圖8中所示，在元件的另一布置中，正方形外毛細管(管)14相對于圓形內(nèi)毛細管(管)15的相對取向使得該流體流暢通無阻地通過外毛細管。由此，可以優(yōu)化內(nèi)毛細管和外毛細管的尺寸以使相對于外相流體的內(nèi)相流體量最大化。
[0030]作為利用上述技術制造雙重乳劑的一個替代方案，可以首先通過機械振動制造單一乳劑，接著在該單一乳劑內(nèi)引發(fā)第三相。
[0031]可以通過從含有兩種或多種不相容溶質(zhì)的內(nèi)相流體中萃取水引發(fā)第三相。因此，當萃出水后不相容溶質(zhì)的濃度提高時，最初混溶的內(nèi)相流體分離成一個或多個不混溶相。圖9的裝置顯示這種情況。在圖9A中，流體注射器40將外相流體注入管16，進而將其注入微流體裝置的毛細管系統(tǒng)14。毛細管系統(tǒng)14的這一實施方案的細節(jié)顯示在圖9B中。第二流體注射器42將內(nèi)相流體注入管10，如圖9A中所示通常以正弦方式通過機械振動器12對其施以振動。管10中的流體如圖9B中所示作為內(nèi)相流體進入毛細管系統(tǒng)14。對于這一布置，例如，內(nèi)相流體可以是5重量％葡聚糖(Mw=500，000)和1% PEG (Mw=8000)的混合物溶液。外相或流體可以是8重量％ PEG (Mw=8000)。這兩個相之間的界面張力低至0.1 mN/m。通過對內(nèi)相管施加振動，內(nèi)流體相破碎成單一乳劑，其多分散性僅為3%。為了平衡滲透壓，內(nèi)相失去水并從原始單一乳劑中分離液核。該雙重乳劑的多分散性為大約6%。圖9B中的示意圖示例通過在單一乳劑模板內(nèi)誘發(fā)相分離而形成雙重乳劑。
[0032]也可以如圖8中所示通過使含有帶電溶質(zhì)或大分子的外相流體溶液在電場(例如D.C.)下遷移到內(nèi)相流體中而引發(fā)第三相。例如，內(nèi)相是10重量％ PEG溶液，外相是10重量％葡聚糖(Mw=500，000)溶液和10重量％硫酸葡聚糖(Mw=500，000)溶液的混合物。通過將毛細管系統(tǒng)14的用于各流體的結構46，48連接到設定在200伏特下的直流電源42上，將界面張力為大約0.5mN/m的內(nèi)相和外相流體相反充電。在充電后，外相中的硫酸葡聚糖在靜電力下遷移到內(nèi)相中，以在PEG溶液內(nèi)形成不混溶相。通過用振動器12振動外相管，如圖8中示意性顯示，PEG溶液的內(nèi)相與引發(fā)的相一起破碎并形成雙重乳劑。這兩個實例都利用壓力振動途徑生成雙重乳劑，因此它們是本發(fā)明的一般原理的變形。
[0033]可以使用全水性乳劑作為液體模板以合成具有可控尺寸的材料，如粒子和膠囊。這些粒子和微球的尺寸取決于該乳劑的尺寸。合成這些材料的方法包括水溶劑的蒸發(fā)、單體溶液的聚合或液相的膠凝。例如，乳劑相可以是含聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw=700,40重量％)的水，且連續(xù)相可以是含15重量％磷酸鉀的水。乳劑相和連續(xù)相的流速分別為20 ul/h和1000 μ l/h。當乳劑相的擾動頻率為4 Hz時，形成直徑為138微米的乳劑微滴。通過用適當波長(例如255納米)的紫外線照射這些微滴一段時間(例如10秒)，乳劑滴固化成直徑取決于乳劑微滴前體直徑的水凝膠粒子。可以通過使用本發(fā)明生成的W/W/W雙重乳劑的殼相的固化或膠凝制造具有受控尺寸的膠囊。中間相可以是PEGDA或其它水凝膠，乳劑相和連續(xù)相可以是含葡聚糖的水。膠囊的尺寸取決于雙重乳劑的尺寸。
[0034]借助與圖9中類似的裝置和系統(tǒng)(其中界面張力低)，根據(jù)本發(fā)明的另一方面的方法能夠測量產(chǎn)生特定乳劑的振動頻率。如圖9中所示，與圖9相比，將機械振動器替換成要檢測其振動的振動源12’。當內(nèi)相流的流速較大且界面形成發(fā)散輪廓(diverging profile)時，通過觀察該界面的變形，可以測定施加到內(nèi)相流上的擾動。界面張力在這種方法中重要，因為較高界面張力會抑制該變形，而較低界面張力有助于放大擾動并產(chǎn)生較大變形。
[0035]該界面顯示在圖12中，其中比例尺為100 Mm0在圖12中可以看出，內(nèi)相流體從噴嘴流出并與在正方形毛細管中流動的外相流體會合(在圖12中未顯示正方形外毛細管的壁)。這兩個流體流隨后形成界面。由于施加到內(nèi)相流上的擾動，該界面變形并提供規(guī)則波紋。因此，該擾動表現(xiàn)在乳劑中。假設沒有測量振動源的頻率的好方法，這種方法是一種直接的測量方式。簡單地通過將流速改成適當值，可以在該界面上測量相應的擾動頻率。施加和測得的頻率之間的相符性證實該擾動確實是該界面上的波紋源。此外，在不存在能夠生成精確受控的頻率的振動器的情況下，可以使用圖像分析容易測量和/或設定觀察到的頻率。
[0036]在一個實例中，該裝置的噴嘴的直徑為45微米，正方形外毛細管的尺寸為l_Xlmm。對內(nèi)管施加頻率500 Hz的擾動。當Qin=6mL/h和Qout=8mL/h時,在圖12中可以觀察到在該流體中出現(xiàn)波紋。在圖10中為500 Hz的波紋頻率相當于振動頻率。因此在低界面張力系統(tǒng)中對該管施加的擾動表現(xiàn)在乳劑中。
[0037]應該理解的是，本領域技術人員可以設計本發(fā)明的各種組合、備選方案和修改。本發(fā)明旨在涵蓋落在所附權利要求書的范圍內(nèi)的所有這樣的備選方案、修改和變動。
[0038]盡管已參照其優(yōu)選實施方案特別展示和描述了本發(fā)明，但本領域技術人員會理解，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對其做出形式和細節(jié)的各種改變。
【權利要求】
1.使用經(jīng)典微流體裝置制造含有具有低界面張力并具有高度均勻性的兩個不同的不混溶流體相的簡單乳劑的方法，其包括如下步驟: 將外相流體經(jīng)管引入微流體裝置的外毛細管； 將內(nèi)相流體經(jīng)軟管引入微流體裝置的內(nèi)毛細管，在微流體裝置中在外相流體內(nèi)注入內(nèi)相流體；和 機械振動將內(nèi)相流體引入微流體裝置的軟管以在其內(nèi)產(chǎn)生壓力擾動，由此在微流體裝置的出口形成包封滴。
2.使用經(jīng)典微流體裝置制造含有具有低界面張力和高度均勻性的兩個或更多個不混溶相的雙重乳劑的方法，其包括以下步驟: 將外相流體經(jīng)管引入微流體裝置的外毛細管； 將內(nèi)相流體經(jīng)軟管引入微流體裝置的內(nèi)毛細管； 將中間相流體經(jīng)管引入微流體裝置的中間毛細管，在微流體裝置中在中間流體內(nèi)注入內(nèi)相流體，并在微流體裝置中在外相流體內(nèi)注入合并的內(nèi)相和中間流體的所得物；和 機械振動將內(nèi)相流體引入微流體裝置的軟管以在其內(nèi)產(chǎn)生壓力擾動，由此在微流體裝置的出口形成雙重包封滴。
3.如權利要求1中所述的制造含有兩個不同的不混溶流體相的簡單乳劑的方法，其中內(nèi)相和外相流體都是水相。
4.如權利要求2中所述的制造含有兩個或更多個不混溶相的雙重乳劑的方法，其中內(nèi)相、外相和中間流體是水相。
5.如權利要求2中所述的制造含有兩個或更多個不混溶水相的雙重乳劑的方法，其中將中間流體引入微流體裝置的管是軟的，并進一步包括以下步驟: 振動將中間流體遞送至微流體裝置中的管。
6.制造含有兩個或更多個不混溶水相的全水性雙重乳劑的裝置，其包括: 微流體裝置； 外相流體毛細管、位于微流體裝置的外相流體毛細管內(nèi)的內(nèi)相流體毛細管，并進一步構造成將流體經(jīng)出口導入外相流體毛細管；和 機械振動器，其中所述機械振動器構造成在出口之前的點機械擾動所述內(nèi)毛細管。
7.如權利要求6中所述的制造全水性雙重乳劑的裝置，其中: 在內(nèi)和外毛細管之間設置中間流體毛細管，構造所述中間流體毛細管以將流經(jīng)內(nèi)毛細管出口的流體導入中間毛細管入口，以使內(nèi)相流體被中間流體包封，且中間流體被外相流體包封。
8.權利要求7的制造全水性雙重乳劑的裝置，其中將第二機械振動器與中間流體毛細管連接。
9.制造含有兩個或更多個不混溶水相的雙重乳劑的裝置，其包括: 微流體裝置； 外相流體毛細管、位于微流體裝置的外相流體毛細管內(nèi)的內(nèi)相流體毛細管，并進一步構造成將流體經(jīng)出口導入外相流體毛細管； 機械振動器，其中所述機械振動器構造成在出口之前的點機械擾動所述內(nèi)毛細管；和 液體萃取器，其在內(nèi)相流體含有兩種或更多種不相容溶質(zhì)時通過從內(nèi)相流體中萃出水以使不相容溶質(zhì)的濃度提高直至內(nèi)相流體分離成一個或多個不混溶相而在單一乳劑內(nèi)引發(fā)第三相。
10.權利要求9的裝置，其中所述內(nèi)相流體是大約5重量％葡聚糖(Mw=500，000)和大約1% PEG (Mw=8000)的混合物，且所述外相流體是大約8重量％ PEG (Mw=8000)。
11.制造含有兩個或更多個不混溶水相的全水性雙重乳劑的方法，其包括如下步驟: 振動將任何水相流體遞送至所述裝置的一個或多個軟管以產(chǎn)生壓力擾動；和 在內(nèi)相流體含有兩種或更多種不相容溶質(zhì)時通過從內(nèi)相流體中萃出水以使不相容溶質(zhì)的濃度提高直至內(nèi)相流體分離成兩個或更多個不混溶相而在單一乳劑內(nèi)弓I發(fā)第三相。
12.制造含有兩個或更多個不混溶水相的雙重乳劑的裝置，其包括: 微流體裝置； 外相流體毛細管、位于微流體裝置的外相流體毛細管內(nèi)的內(nèi)相流體毛細管，其進一步構造成將流體經(jīng)出口導入外相流體毛細管； 機械振動器，其中所述機械振動器構造成在出口之前的點機械擾動所述內(nèi)毛細管；和電源，其將內(nèi)相和外相流體相反充電以使外相流體在靜電力下遷移到內(nèi)相流體中，以在外相流體內(nèi)形成不混溶相。
13.權利要求12的裝置，其中所述內(nèi)相流體是大約10重量％PEG溶液，且所述外相流體是大約10重量％葡聚糖(Mw=500，000)溶液和大約10重量％硫酸葡聚糖(Mw=500，000)的混合物，且其中所述電源設定在大約200伏特，由此，外相管的振動使PEG溶液的內(nèi)相與弓I發(fā)的相一起破碎并形成雙重乳劑。
14.測量用于制造含有兩個不同的具有低界面張力的不混溶水相的乳劑的系統(tǒng)中的振動頻率的方法，其中使輸送內(nèi)相流體的軟管機械振動且其在微流體裝置中注入外相流體內(nèi)，其包括以下步驟: 使內(nèi)相流的平均速度大于外相流并使界面形成發(fā)散輪廓；和 觀察所述界面的變形以得出施加到內(nèi)相流上的擾動速率，其等于振動頻率。
15.權利要求14的方法，其中所述微流體裝置的噴嘴的直徑為大約45微米，外相流體的毛細管為尺寸大約ImmX Imm的正方形，Qin等于大約6mL/h且Qout等于大約8mL/h。
16.合成具有可根據(jù)乳劑性質(zhì)控制的尺寸的微球的方法，其包括以下步驟: 將外連續(xù)相流體以第一流速經(jīng)管引入微流體裝置的外毛細管； 將內(nèi)乳劑相流體以第二流速經(jīng)軟管引入微流體裝置的內(nèi)毛細管，在微流體裝置中在外連續(xù)相流體內(nèi)注入內(nèi)乳劑相流體； 機械振動將內(nèi)乳劑相流體引入微流體裝置的軟管以在其內(nèi)產(chǎn)生壓力擾動，由此在微流體裝置的出口形成具有特定直徑的包封微滴；和 將乳劑微滴固化成直徑取決于所述乳劑微滴的水凝膠粒子。
17.權利要求16的方法，其中固化乳劑微滴的步驟包括水溶劑的蒸發(fā)、單體溶液的聚合或液相的膠凝之一。
18.權利要求17的方法，其中通過用適當波長的紫外線照射所述微滴足以固化所述乳劑微滴的時間，進行固化步驟。
19.權利要求18的方法，其中所述乳劑相是含聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw=700,40重量％)的水，且連續(xù)相是含15重量％磷酸鉀的水。
20.權利要求19的方法，其中所述乳劑相的流速為大約20ul/h且連續(xù)相的流速為大約1000 μ 1/h，機械振動頻率為大約4 Hz，且乳劑微滴具有138微米的直徑。
21.權利要求18的方法，其中所述紫外線為大約255納米，且所述時間為大約10秒。
【文檔編號】B01F17/00GK104284654SQ201380014220
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年3月18日 優(yōu)先權日:2012年3月16日
【發(fā)明者】岑浩璋, A.索雷特, 李自達, 宋陽 申請人:香港大學