專利名稱：一種維生素e聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工分離技術(shù)，尤其是涉及一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分 離方法。
背景技術(shù)：
維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate, TPGS)是一種混合物，是由維生素E琥珀酸酯與不同分子量的聚乙二醇(PEG400 PEG 2000)酯化反應(yīng)而得到。從化學(xué)原理看，可能生成單酯和雙酯二種產(chǎn)品。現(xiàn)在提到的TPGS， 通常認(rèn)為是維生素E聚乙二醇單酯，從結(jié)構(gòu)上看，它既含有維生素E的親脂基團(tuán)，又含有聚 乙二醇長(zhǎng)鏈的親水基團(tuán)，因而具有表面活性劑的性質(zhì)。由于TPGS的兩性性質(zhì)及良好的水溶 性，對(duì)親脂性物質(zhì)而言是很好的非離子型表面活性劑。當(dāng)其與難溶性藥物形成膠束或乳劑 時(shí)，將顯著增加藥物在胃腸中的吸收，從而提高生物利用度。TPGS具有生育酚酯的結(jié)構(gòu)，通 過對(duì)生育酚結(jié)構(gòu)的修飾也有助于防止生育酚被氧化，增加其穩(wěn)定性。TPGS作為增溶劑、吸收 促進(jìn)劑、乳化劑、增塑劑以及水難溶性和脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體，如固體分散體、眼部 給藥的載體、鼻腔內(nèi)給藥的載體等，已經(jīng)在醫(yī)藥學(xué)、化妝品以及食品領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
然而，市場(chǎng)現(xiàn)有的商品TPGS，對(duì)于其中的成分以及含量并沒有作出詳細(xì)的說明，這 主要是因?yàn)樗鳛榫酆衔?，在分離方面存在一定的困難。維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇反 應(yīng)后得到的產(chǎn)物中成分十分復(fù)雜，除了聚合物本身在分子量上有一定的分布之外，還存在 著副反應(yīng)產(chǎn)物——維生素E聚乙二醇琥珀酸雙酯。這兩者在結(jié)構(gòu)上僅相差一個(gè)維生素E琥 珀酸酯官能團(tuán)，加上較復(fù)雜的分子量分布，因此分離起來很不容易。市場(chǎng)上所銷售的商品 TPGS，由于其中混合有雙酯，因此單酯純度并不高，大約只有80%左右。單酯純度的高低直 接影響著TPGS作為表面活性劑以及作為維生素E的另外一種補(bǔ)給形式的作用效果。在許多 文獻(xiàn)中，均未提及將TPGS進(jìn)行徹底分離后再使用，在這個(gè)情況下得到的TPGS的一些作用效 果是不確切的。而雙酯作為反應(yīng)得到的另外一種產(chǎn)物，由于將其與單酯完全分離存在一定 的難度，因此對(duì)于雙酯本身的作用及其與單酯的作用差別方面也沒有很好地開展研究。因 此，從維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇反應(yīng)產(chǎn)物的混合物中將兩者進(jìn)行分離和提純具有重要 意義。 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于TPGS單雙酯的分離幾乎沒有報(bào)導(dǎo)，少數(shù)提及TPGS單雙酯分離 的方法也主要是采用柱色譜的分析和分離方法。美國(guó)專利US20050163828報(bào)道了用分析 型HPLC對(duì)TPGS產(chǎn)品含量進(jìn)行了分析，由于是分析型的色譜系統(tǒng)，因此處理量非常小，而且 分離成本也非常高，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。Collnot研究了制備型液相色譜提純單酯(E,M. Collnot. Journal of Controlled Release, 2006， 111 :35-40)，利用C8制備色譜柱，甲醇 /乙腈、乙腈/異丙醇、異丙醇三種溶劑進(jìn)行梯度洗脫純化單酯，不過對(duì)于獲得的單酯純度、 收率沒有報(bào)道，更沒有提及雙酯的制備和提純。另外制備色譜仍然存在一定的缺陷，如處理 量不大、溶劑成本高、需要梯度洗脫，在工業(yè)應(yīng)用上有很大的限制。 模擬移動(dòng)床色譜具有分離能力強(qiáng)，設(shè)備結(jié)構(gòu)小，便于自動(dòng)控制，并特別有利于分離熱敏性高及難以分離物系等優(yōu)點(diǎn)，適用于進(jìn)行連續(xù)性大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，它的引入能夠在 保證分離純度和收率的前提下大大提高生產(chǎn)的自動(dòng)化水平和生產(chǎn)效率，并且使得生產(chǎn)環(huán)境 得到非常大的改善。由于TPGS體系成分的復(fù)雜性和特殊性，目前尚未見到有關(guān)模擬移動(dòng)床 色譜分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單酯和雙酯的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，是以維 生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物(單酯含量20% 80%)為原料，采用模擬移動(dòng)床色譜法 分離出高純度的單酯和雙酯。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 從維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物中分離出維生素E聚乙二醇琥珀酸單酯和雙
酯，其特征在于用粒徑5-100 m為十八烷基硅烷鍵合硅膠作為固定相，用乙腈和異丙醇
的混合物作為流動(dòng)相，以單酯含量為20% _80%的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物為原
料，采用模擬移動(dòng)床色譜法分離出高純度的單酯和雙酯。 —種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，包括以下步驟 (1)將維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物溶于流動(dòng)相，濃度為lmg/mL 300mg/ (2)從模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)中分出維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯溶液； (3)維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯溶液分別濃縮、蒸除溶劑后，得到純度
和收率均高于98%的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯。 所述的模擬移動(dòng)床色譜總柱子數(shù)為4 32根，每區(qū)柱子數(shù)為1 8根。 所述的流動(dòng)相中乙腈和異丙醇的體積比為30 : 70 70 : 30。 所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為0 50°C 。 本發(fā)明具有的有益效果是 用模擬移動(dòng)床色譜分離方法，以TPGS單酯含量20 80 %的混合物為原料，采用模 擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，分離出純度和收率均大于98%的TPGS單酯和雙酯。由于模擬移動(dòng)床色 譜是一個(gè)連續(xù)操作過程，因此本方法的自動(dòng)化程度高、效率高、固定相和溶劑的消耗低，適 合工業(yè)化生產(chǎn)。


附圖是模擬移動(dòng)床色譜示意圖。
具體實(shí)施例方式
從TPGS混合物中分離出單酯和雙酯的方法為 1.采用模擬移動(dòng)床色譜(SMB)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括進(jìn)樣泵、洗脫液泵、提取泵、提余 泵、旋轉(zhuǎn)閥和色譜柱，如附圖所示。SMB系統(tǒng)有4個(gè)區(qū)，每區(qū)1 8根色譜柱，進(jìn)料液從2區(qū) 和3區(qū)之間注入，弱吸附組分(提余液)在3區(qū)和4區(qū)之間收集，強(qiáng)吸附組分(提取液)在 1區(qū)和2區(qū)之間收集，洗脫液從4區(qū)和1區(qū)之間注入。每隔一定時(shí)間，進(jìn)樣液和洗脫液入口、 提取液和提余液出口同時(shí)沿流動(dòng)相流動(dòng)方向切換至下一根色譜柱出口 (如附圖虛線箭頭100 m，粒徑越小越有利于分離。流動(dòng) 二 30。
t雜質(zhì)。將混合物溶于流動(dòng)相，濃度為 32根，每區(qū)柱子數(shù)為1 8根；系統(tǒng)
所指位置)。 2.色譜柱固定相及流動(dòng)相的選擇
固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑5 相為乙腈和異丙醇混合溶劑，體積比30 : 70 70
3.分離步驟 TPGS混合物中含有TPGS單酯、雙酯和少』 lmg/mL 300mg/mL ;模擬移動(dòng)床色譜總柱子數(shù)為4 的操作溫度為0 50°C 。經(jīng)過模擬移動(dòng)床的分離，從萃取液出口獲得高純度的TPGS雙酯， 從萃余液出口獲得高純度的TPGS單酯。再經(jīng)過濃縮蒸除溶劑，干燥后就得到TPGS單酯和 雙酯成品。
實(shí)施例1 : 模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配8根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)2根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑50 y m。流動(dòng)相
為乙腈/異丙醇溶液(50/50， v/v)，溫度35°C。進(jìn)料用的樣品為TPGS 1000混合液，濃度
200mg/ml，其中單酯含量為68. 3%，雙酯含量為31. 4% 。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = lml/min 洗脫液流速UD = 5. 7ml/min 提余液流速UK = 3. Oml/min提取液流速UE = 3. 7ml/min 切換時(shí)間ts = 144s B、成品分析 用HPLC分析萃余液和萃取液組成。萃余液中TPGS單酯純度為98.2X，收率為 99. 2% ;萃取液中TPGS雙酯純度為99. 5%，收率為99. 6% 。
實(shí)施例2 : 模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配24根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)6根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑5 i！ m。流動(dòng)
相為乙腈/異丙醇溶液(70/30， v/v)，溫度0°C。進(jìn)料用的樣品為TPGS 400混合液，濃度
20mg/ml，其中單酯含量為20. 1%，雙酯含量為79.8%。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = lml/min 洗脫液流速UD = 8. 18ml/min 提余液流速UK = 3. 2ml/min提取液流速UE = 5. 9ml/min 切換時(shí)間ts = 180s B、成品分析 用HPLC分析萃余液和萃取液組成。萃余液中TPGS單酯純度為99. 9%，收率為 99. 9% ;萃取液中TPGS雙酯純度為99. 7%，收率為99. 9%。
實(shí)施例3 :
5
模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配32根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)8根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑20 y m。流動(dòng)
相為乙腈/異丙醇溶液(50/50， v/v)，溫度50°C 。進(jìn)料用的樣品為TPGS 400混合液，濃度
300mg/ml，其中單酯含量為55. 1%，雙酯含量為44.6%。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = 2ml/min 洗脫液流速UD = 21. 2ml/min 提余液流速UK = 9. 19ml/min提取液流速UE = 14. Oml/min 切換時(shí)間ts = 60s B、成品分析 用HPLC分析萃余液和萃取液組成。萃余液中TPGS單酯純度為98. 9%，收率為 99. 9%;萃取液中TPGS雙酯純度為99. 8%，收率為99. 9%。每升固定相每小時(shí)可生產(chǎn)單酯 4. 5g，雙酯3. 7g，每生產(chǎn)lg單酯消耗0. 97升流動(dòng)相，每生產(chǎn)lg雙酯消耗11升流動(dòng)相。
實(shí)施例4 : 模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配16根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)4根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑50 y m。流動(dòng)
相為乙腈/異丙醇溶液(50/50， v/v)，溫度40°C 。進(jìn)料用的樣品為TPGS 600混合液，濃度
50mg/ml，其中單酯含量為70.4%，雙酯含量為29.4%。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = 2ml/min 洗脫液流速UD = 21. 2ml/min 提余液流速UK = 9. 19ml/min 提取液流速UE = 14. Oml/min 切換時(shí)間ts = 60s B、成品分析 用HPLC分析萃余液和萃取液組成。萃余液中TPGS單酯純度為98. 9%，收率為 99. 9% ;萃取液中TPGS雙酯純度為99. 8%，收率為99. 9%。
實(shí)施例5 : 模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配16根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)4根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑100 m。流動(dòng)
相為乙腈/異丙醇溶液(30/70， v/v)，溫度30°C 。進(jìn)料用的樣品為TPGS 2000混合液，濃
度85mg/ml，其中單酯含量為58. 7%，雙酯含量為40. 1%。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = 1. 2ml/min 洗脫液流速UD = 5. lml/min 提余液流速UK = 2. 9ml/min提取液流速UE = 3. 3ml/min 切換時(shí)間:ts = 216s
B、成品分析 用HPLC分析萃余液和萃取液組成。萃余液中TPGS單酯純度為98.7X，收率為 99. 8% ;萃取液中TPGS雙酯純度為98. 6%，收率為99. 8% 。
實(shí)施例6 : 模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)CSEP C9812 (諾爾，德國(guó))，裝配16根色譜柱(ID
1 X 15cm)，每區(qū)4根，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑10 i！ m。流動(dòng)
相為乙腈/異丙醇溶液(40/60， v/v)，溫度20°C ，進(jìn)料用的樣品為TPGS 1200混合液，濃度
lmg/ml ，其中單酯含量為79. 7 % ，雙酯含量為20. 0 % 。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = 1. 5ml/min 洗脫液流速U。 = 4. 3ml/min 提余液流速UK = 2. 0ml/min提取液流速UE = 3. 8ml/min 切換時(shí)間ts = 180s B、成品分析 成品用HPLC分析得到萃余液中TPGS單酯純度為98. 9%，收率為99. 2% ;萃取液 中TPGS雙酯純度為99. 3 % ，收率為99. 3 % 。
實(shí)施例7 : 實(shí)施例1中，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑改用80iim。 進(jìn)料用的樣品為TPGS 1000混合液，濃度100mg/ml，組成及含量與例1相同。采用與實(shí)施 例l相同的工藝步驟。 成品用HPLC分析得到萃余液中TPGS單酯純度為98. 0%，收率為99. 8% ;萃取液 中TPGS雙酯純度為98. 6 % ，收率為99. 7 % 。
實(shí)施例8 : 實(shí)施例1中，色譜柱內(nèi)裝填的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，粒徑改用lOym。 進(jìn)料用的樣品為TPGS 1000混合液，濃度10mg/ml，組成及含量與例1相同。采用與實(shí)施例 l相同的工藝步驟。 成品用HPLC分析得到萃余液中TPGS單酯純度為99. 0%，收率為99. 2% ;萃取液 中TPGS雙酯純度為99. 3 % ，收率為99. 7 % 。
實(shí)施例9: 實(shí)施例1中，模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)裝配12根色譜柱(ID 1 X 15cm)，每區(qū)3根色譜
柱，色譜柱固定相及粒徑與例l相同。進(jìn)料用的樣品為TPGS IOOO混合液，濃度200mg/ml，
組成及含量與例1相同。其它都采用與實(shí)施例1相同的工藝步驟。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = lml/min 洗脫液流速U。 = 4. 2ml/min 提余液流速UK = 2. 4ml/min 提取液流速UE = 2. 8ml/min 切換時(shí)間:ts = 180s
B、成品分析成品用HPLC分析得到萃余液中TPGS單酯純度為99. 3%，收率為99. 8% ;萃取液 中TPGS雙酯純度為99. 6 % ，收率為99. 4 % 。
實(shí)施例10 : 實(shí)施例1中，模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)裝配4根色譜柱(ID 1X15cm)，每區(qū)1根色譜
柱，色譜柱固定相及粒徑與例l相同。進(jìn)料用的樣品為TPGS 1000混合液，濃度200mg/ml，
組成及含量與例1相同。其它都采用與實(shí)施例1相同的工藝步驟。 A、操作條件 進(jìn)樣液流速UF = lml/min洗脫液流速UD = 4. 8ml/min 提余液流速UK = 2. Oml/min提取液流速UE = 3. 8ml/min 切換時(shí)間:ts = 200s B、成品分析 成品用HPLC分析得到萃余液中TPGS單酯純度為98. 2%，收率為98. 7% ;萃取液 中TPGS雙酯純度為98. 6 % ，收率為99. 0 % 。
8
權(quán)利要求
一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，從維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物中分離出維生素E聚乙二醇琥珀酸單酯和雙酯，其特征在于用粒徑5-100μm為十八烷基硅烷鍵合硅膠作為固定相，用乙腈和異丙醇的混合物作為流動(dòng)相，以單酯含量為20％-80％的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物為原料，采用模擬移動(dòng)床色譜法分離出高純度的單酯和雙酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，其特征在 于包括以下步驟(1) 將維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物溶于流動(dòng)相，濃度為lmg/mL 300mg/mL ;(2) 從模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)中分出維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯溶液；(3) 維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯溶液分別濃縮、蒸除溶劑后，得到純度和收 率均高于98%的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯單酯和雙酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，其特征在 于所述的模擬移動(dòng)床色譜總柱子數(shù)為4 32根，每區(qū)柱子數(shù)為1 8根。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，其特征在 于所述的流動(dòng)相中乙腈和異丙醇的體積比為30 : 70 70 : 30。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法，其特征在 于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為0 50°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的分離方法。用粒徑5-100μm為十八烷基硅烷鍵合硅膠作為固定相，用乙腈和異丙醇的混合物作為流動(dòng)相，以單酯含量為20％-80％的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯混合物為原料，采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，分離出純度和收率均大于98％的TPGS單酯和雙酯。由于模擬移動(dòng)床色譜是一個(gè)連續(xù)操作過程，因此本方法的自動(dòng)化程度高、效率高、固定相和溶劑的消耗低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)B01D15/08GK101721838SQ20091015501
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者任其龍, 楊亦文, 王靖媛, 蘇寶根, 邢華斌, 鮑宗必 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)