專利名稱：能夠吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物及該聚合物制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物；具有針對(duì)酸性水溶性靶物 質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的聚合物；其制造方法；以及酸性水溶性靶物質(zhì)吸附劑。
背景技術(shù)：
基于靶物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和特性用于靶物質(zhì)的選擇性分離技術(shù)是對(duì)于各種工業(yè)以及化 學(xué)和生物學(xué)研究等必要的技術(shù)。選擇性分離技術(shù)中，分子印跡法(molecular imprinting method)是最重要的方法之一(例如，參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)1)。通過(guò)分子印跡法獲得的分子印 跡聚合物(下文也稱作MIP)具有與模板分子(templatemolecule)互補(bǔ)的特異性結(jié)合位點(diǎn) 的特征，該特異性結(jié)合位點(diǎn)通過(guò)在模板分子存在下聚合具有官能團(tuán)的可聚合分子，隨后除 去所述模板分子來(lái)產(chǎn)生。作為生物抗體的替代物，例如，迄今已研究了 MIP在醫(yī)療物質(zhì)的色譜分離、源自環(huán) 境或源自生物的樣品的預(yù)處理用固相提取、用于免疫測(cè)定的人工抗體以及用于結(jié)構(gòu)特異性 檢測(cè)的生物傳感器器件等中的應(yīng)用。通常，利用有機(jī)溶劑中氫鍵的相互作用進(jìn)行MIP的制備。因此，難以在有機(jī)溶劑中 制備用于水溶性化合物的MIP。此外，當(dāng)將在有機(jī)溶劑中制備的MIP用于水溶液時(shí)，還引起 由于聚合物收縮導(dǎo)致降低其對(duì)MIP模板分子的特異性結(jié)合能力的問(wèn)題。另外，由于水分子 具有離解物質(zhì)間氫鍵的特征，因此在水中制備和使用MIP極其困難。另外，由于疏水性相互 作用，存在在水溶液中引起對(duì)聚合物基質(zhì)表面的非選擇性吸附的傾向。近年來(lái)，作為在水溶液中制備的新型MIP，已報(bào)道了利用丙烯酰環(huán)糊精和雙丙烯酰 胺制備的那些MIP (參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)2)以及利用聚乙二醇二丙烯酸酯通過(guò)官能團(tuán)間距離固 定化法制備的那些MIP(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)。這些MIP顯示出一定程度的對(duì)模板分子的選擇 性吸附。然而，在非專利文獻(xiàn)1的制造方法中，由于使用過(guò)量的功能性單體來(lái)生產(chǎn)MIP，認(rèn) 為MIP的模板分子的識(shí)別位點(diǎn)是不均勻的。另外，在專利文獻(xiàn)1的制造方法中，由于通過(guò)在 有機(jī)溶劑中形成離子相互作用來(lái)生產(chǎn)MIP，認(rèn)為在有機(jī)溶劑中官能團(tuán)之間的距離不同于水 溶液中官能團(tuán)之間的距離。因此，認(rèn)為通過(guò)這些方法的印跡效果不足。另外，這些方法存在 以下問(wèn)題它們不能應(yīng)用于沒(méi)有芳香族等疏水性骨架的水溶性化合物中。此外，近年來(lái)慢性透析患者的數(shù)量已超過(guò)200，000，并具有每年增加的趨勢(shì)。盡管 存在如此多的慢性腎功能不全患者，但沒(méi)有根本治療方法，并且現(xiàn)狀是作為以延長(zhǎng)壽命為 目的對(duì)癥療法僅有血液透析療法。作為用于腎功能不全的血液透析療法，通常利用使用纖 維素類天然高分子物質(zhì)和聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯等合成高分子物質(zhì)作為材料的中空纖維 膜型人造腎臟，除去在患者血液中產(chǎn)生和累積的尿毒癥相關(guān)的物質(zhì)等毒性物質(zhì)。中空纖維膜壁以如下方式制備具有大約10至lOOnm直徑的細(xì)孔貫通該中空纖維 膜壁，并且借助滲透壓力差使毒性物質(zhì)經(jīng)過(guò)該孔從血液側(cè)轉(zhuǎn)移至透析液側(cè)。目前，中空纖維 膜的性能已得到顯著改善，因此，通過(guò)透析不僅可以從腎功能不全患者除去尿素和肌酸酐等低分子量物質(zhì)(500道爾頓以下)，而且還可以除去中等分子量物質(zhì)(500至5，000道爾 頓)或具有分子量為10，000道爾頓以上的低分子量蛋白質(zhì)。然而，基于膜的結(jié)構(gòu)和滲透性的工程學(xué)原因(engineeringground)，能夠除去具有 大分子量的病因物質(zhì)的中空纖維膜具有將對(duì)生命體必需的激素、維生素、氨基酸和水過(guò)量 排出體外的傾向。因此，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行透析時(shí)，產(chǎn)生由此引起的骨和關(guān)節(jié)疾病、貧血、血壓降 低等各種并發(fā)癥。如上所述，目前通過(guò)中空纖維膜治療腎功能不全的方法在選擇性除去溶質(zhì)能力方 面具有許多不足點(diǎn)，并且具有通過(guò)透析還將生命體必需的低分子量物質(zhì)從身體排出的問(wèn) 題。然而，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)針對(duì)該透析問(wèn)題的對(duì)策。另外，由于在通常血液透析的情況下， 患者在醫(yī)院的束縛時(shí)間非常長(zhǎng)，還存在社會(huì)活動(dòng)負(fù)擔(dān)大的問(wèn)題。非專利文獻(xiàn) 1 :B. Sellergren, Molecularly imprinted polymers :man made mimic of antibo dies and their application, ElsevierScience (2001)非專利文獻(xiàn) 2 :H. Asanuma, T. Akiyama, K. Kajiyama, T. Hishiyaand N. Komiyama, Anal. Chim. Acta,2001，435，25專利文獻(xiàn)1 JP-A-2006-13780
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題考慮到上述問(wèn)題，本發(fā)明試圖提供選擇性吸附尿酸和肌酸等氮代謝廢物、核苷和 氨基酸等酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物；具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的聚 合物；它們的制造方法；以及酸性水溶性靶物質(zhì)吸附劑。用于解決問(wèn)題的方案出于解決上述問(wèn)題的目的，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有通過(guò)兩 步反應(yīng)形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚合物能夠選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)，所述兩步反應(yīng)包括具 有氨基和/或亞氨基的聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)(Michael addition reaction)以及隨后的自由基聚合。另外，發(fā)現(xiàn)，通過(guò)包括具有氨基和/或亞氨基的聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁 克爾加成反應(yīng)以及隨后的自由基聚合的兩步反應(yīng)與分子印跡方法組合制備的聚合物，對(duì)酸 性水溶性靶物質(zhì)具有高親和性，能夠特異性識(shí)別酸性水溶性靶物質(zhì)并吸附它，從而導(dǎo)致本 發(fā)明的完成。即，本發(fā)明如下。1. 一種聚合物，其選擇性吸附至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)，其中所述聚合物具有 通過(guò)兩步反應(yīng)形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，所述兩步反應(yīng)包括具有氨基和/或亞氨基的聚合物與不飽 和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)以及隨后的自由基聚合。2. 一種聚合物，其包含針對(duì)至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)，其中 所述特異性識(shí)別位點(diǎn)通過(guò)包含下列步驟(1)和(2)的分子印跡方法在水溶液中形成(1)在至少一種模板分子存在下，通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物的步驟，所述兩步 反應(yīng)包括具有氨基和/或亞氨基并能夠與所述模板分子相互作用的至少一種聚合物與不 飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)，以及隨后的自由基聚合；和(2)進(jìn)行從步驟(1)中獲得的交聯(lián)共聚物中游離除去所述模板分子，從而形成針對(duì)所述模板分子的特異性識(shí)別位點(diǎn)的步驟。3.根據(jù)前述第2項(xiàng)所述的聚合物，其中所述模板分子為酸性水溶性靶物質(zhì)或酸性 水溶性靶物質(zhì)的模擬分子(dummymolecule)。4.根據(jù)前述第1至3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述具有氨基和/或亞氨基 的聚合物是用至少一種能夠與酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的官能團(tuán)改性的聚合物。5.根據(jù)前述第4項(xiàng)所述的聚合物，其中能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的 官能團(tuán)是二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生物、咪唑衍生物、卟啉衍生物和環(huán) 糊精衍生物中的任意一種。6.根據(jù)前述第1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述酸性水溶性靶物質(zhì)是氮 代謝廢物、核苷酸和氨基酸中的任意一種。7.根據(jù)前述第6項(xiàng)所述的聚合物，其中所述氮代謝廢物是尿酸。8.根據(jù)前述第1至7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述不飽和羰基交聯(lián)劑具有 兩個(gè)以上不飽和羰基。9.根據(jù)前述第8項(xiàng)所述的聚合物，其中所述氨基和/或亞氨基與不飽和羰基的摩 爾比在0. 15至1. 35的范圍內(nèi)。10.根據(jù)前述第2至9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物，所述聚合物能夠通過(guò)特異性識(shí)別 位點(diǎn)與酸性水溶性靶物質(zhì)部分地結(jié)合。11.根據(jù)前述第1至10項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物，其選擇性吸附在水溶液中的酸 性水溶性靶物質(zhì)。12. 一種聚合物的制造方法，所述聚合物選擇性吸附至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)， 其中所述方法包括通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物，所述兩步反應(yīng)包含具有氨基和/或亞氨 基并能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的至少一種聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁 克爾加成反應(yīng)以及隨后的自由基聚合。13. 一種聚合物的制造方法，所述聚合物包含針對(duì)至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)的 特異性識(shí)別位點(diǎn)，所述方法包括通過(guò)包括下列步驟(1)和(2)的分子印跡方法在水溶液中 形成所述特異性識(shí)別位點(diǎn)(1)在至少一種模板分子存在下，通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物的步驟，所述兩步 反應(yīng)包含具有氨基和/或亞氨基并能夠與所述模板分子相互作用的至少一種聚合物與不 飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)，以及隨后的自由基聚合；和(2)進(jìn)行從步驟(1)中獲得的交聯(lián)共聚物中游離除去模板分子，從而形成針對(duì)所 述模板分子的所述特異性識(shí)別位點(diǎn)的步驟。14.根據(jù)前述第12或13項(xiàng)所述的聚合物的制造方法，其中所述具有氨基和/或亞 氨基的聚合物具有除氨基和/或亞氨基以外的至少一種能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)部 分地結(jié)合的官能團(tuán)。15. 一種酸性水溶性靶物質(zhì)吸附劑，其包括前述第1至11項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合 物。16. 一種用于選擇性分離或除去酸性水溶性靶物質(zhì)的方法，其使用根據(jù)前述第1 至11項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的聚合物來(lái)選擇性分離或除去酸性水溶性靶物質(zhì)。發(fā)明的效果
本發(fā)明的聚合物對(duì)于酸性水溶性靶物質(zhì)具有優(yōu)異吸附性，并且即使在生命體類似 環(huán)境中，也能夠發(fā)揮更加僅選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的性質(zhì)，因此其可以僅快速地排 除酸性水溶性靶物質(zhì)而沒(méi)有除去生命體必需組分。因此，由于包含本發(fā)明的聚合物作為主 要組分的酸性水溶性靶物質(zhì)吸附劑能夠抑制引起并發(fā)癥的血液營(yíng)養(yǎng)組分的減少以及減輕 社會(huì)活動(dòng)的負(fù)擔(dān)，所以與常規(guī)血液透析相比，它作為透析療法的替代是極其有用的。


圖1示出發(fā)明實(shí)施例1-1的聚合物的尿酸吸附速度。圖2示出DAT-PALA的譜圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物。此處本發(fā)明中使用的“酸性 水溶性靶物質(zhì)”意指包含酸性官能團(tuán)的水溶性化合物。作為酸性官能團(tuán)，可列舉例如磷酸基 (phosphategroup)、砜基、羧基、羥基、亞氨基、酰胺基、酯基和氨基甲酸酯基等。作為上述酸性水溶性靶物質(zhì)，可列舉例如尿酸、肌酸酐、膽紅素等氮代謝廢物(通 過(guò)含氮化合物的代謝形成的廢物)和馬尿酸等代謝物，尿苷、胞苷、腺苷和鳥(niǎo)苷等核苷，核 苷5'-單磷酸化核苷酸，作為核苷酸共聚物的多核苷酸或低核苷酸，核苷5' - 二磷酸 化核昔^ 石舞酸(nucleoside 5 ‘ -di-phosphorylatednucleoside diphosphate),核昔 5'-三磷酸化核苷三磷酸，天冬氨酸、酪氨酸、絲氨酸和丙胺酸等氨基酸，由氨基酸殘基組 成的多肽或寡肽，膽酸等膽汁酸，2，4-二氯苯氧基乙酸酯等農(nóng)用化學(xué)品，以及雙酚A等內(nèi)分 泌干擾物等。另外，酸性水溶性靶物質(zhì)的模擬分子意指其主骨架相同或類似并且包含能夠與 其它分子相互作用的官能團(tuán)的骨架是相同或類似的分子。例如，UMP(尿苷5’ -單磷酸) 和AMP(腺苷5’ -單磷酸)具有相同的主戊糖骨架并具有相同的貢獻(xiàn)相互作用的磷酸基 (phosphate group)，所以兩者是模擬分子。當(dāng)將本發(fā)明的聚合物用作慢性腎功能不全的透析療法的替代物時(shí)，期望酸性水溶 性靶物質(zhì)為氮代謝廢物，優(yōu)選尿酸。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“選擇性吸附，，意指優(yōu)先吸附靶物質(zhì)。本發(fā)明聚合物對(duì)酸性水 溶性靶物質(zhì)的選擇性吸附能夠基于通過(guò)分光光度計(jì)測(cè)量吸光度和通過(guò)高效液相色譜測(cè)量 洗脫速度等測(cè)定。選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的本發(fā)明聚合物具有通過(guò)包括具有氨基和/或亞 氨基的聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)(第一階段反應(yīng))，以及隨后的自由 基聚合(第二階段反應(yīng))的兩步反應(yīng)形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。通過(guò)使具有氨基和/或亞氨基的聚 合物和不飽和羰基交聯(lián)劑通過(guò)兩步反應(yīng)進(jìn)行它們的交聯(lián)，能夠得到具有剛性(rigid)和高 性能特異性識(shí)別位點(diǎn)的交聯(lián)共聚物。[第一階段反應(yīng)邁克爾加成反應(yīng)]在作為第一階段反應(yīng)的邁克爾加成反應(yīng)方法中，將具有氨基和/或亞氨基的聚合 物和不飽和羰基交聯(lián)劑等反應(yīng)組分以及模板分子溶解于聚合溶劑，然后使具有氨基和/或 亞氨基的聚合物和不飽和羰基交聯(lián)劑進(jìn)行加成反應(yīng)，從而得到交聯(lián)共聚物。
邁克爾加成反應(yīng)通常如下進(jìn)行將通過(guò)在聚合溶劑中溶解具有氨基和/或亞氨基 的聚合物制備的聚合物溶液和通過(guò)在聚合溶劑中溶解不飽和羰基交聯(lián)劑制備的交聯(lián)劑溶 液合并，攪拌該混合物，然后使它們通過(guò)在暗處?kù)o置進(jìn)行反應(yīng)。攪拌方法和時(shí)間沒(méi)有特別限 定，目的是完全混合。邁克爾加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選4至90°C，更優(yōu)選4至35°C。另外， 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)以上，更優(yōu)選12小時(shí)以上(通常48小時(shí)以下)。(具有氨基和/或亞氨基的聚合物)本發(fā)明聚合物由于具有氨基和/或亞氨基能夠與酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用。作 為具有氨基和/或亞氨基的聚合物，可列舉，例如，使用具有伯和/或仲氨基的烯丙胺作為 單體的烯丙胺類聚合物(例如，聚烯丙胺(polyallylamine)和其中氨基被部分乙?；蛲?基化的聚烯丙胺等)、烯化亞胺類聚合物、乙烯胺類聚合物、賴氨酸類聚合物、脫乙酰殼多糖 和具有兩個(gè)以上伯和/或仲氨基或亞氨基的聚合物等。上述具有氨基和/或亞氨基的聚合物中，從有效地進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)和有效地 表現(xiàn)與酸性水溶性靶物質(zhì)的靜電相互作用的角度，適合使用有重均分子量為20，000以下， 優(yōu)選18，000以下(通常1，000以上)的聚烯丙胺。具有氨基和/或亞氨基的聚合物可以 單獨(dú)或以兩種以上組合使用。根據(jù)本發(fā)明，期望將具有氨基和/或亞氨基的聚合物通過(guò)將其溶解于聚合溶劑中 作為聚合物溶液來(lái)使用，并通過(guò)將該聚合物溶液與交聯(lián)劑溶液(其通過(guò)將不飽和羰基交聯(lián) 劑溶解于聚合溶劑制備)合并將聚合物溶液制成邁克爾加成反應(yīng)溶液。聚合物溶液中的聚 合物濃度優(yōu)選為5至40質(zhì)量％，更優(yōu)選5至20質(zhì)量％。當(dāng)聚合物濃度大于40質(zhì)量％時(shí)， 溶液粘度變高，使得操作變得困難。另外，期望將具有氨基和/或亞氨基的聚合物在邁克爾加成反應(yīng)溶液中的濃度設(shè) 定為2至15質(zhì)量％，更優(yōu)選3至6質(zhì)量％的范圍內(nèi)。(不飽和羰基交聯(lián)劑)由于氨基和/或亞氨基與不飽和羰基交聯(lián)劑通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)的交聯(lián)，本發(fā)明 的聚合物不僅能夠形成針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)，而且能夠通過(guò)特異性識(shí) 別位點(diǎn)封住不需要的氨基和/或亞氨基。然后，可以抑制由過(guò)量官能團(tuán)引起的非選擇性吸 附。期望上述不飽和羰基交聯(lián)劑為具有兩個(gè)以上不飽和羰基的化合物。作為該不飽和 羰基交聯(lián)劑，可列舉例如，N，N'-雙丙烯?；哙?、N，N'-亞乙基雙丙烯酰胺、N，N'-亞 甲基雙丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯和三羥甲基丙 烷三甲基丙烯酸酯等。不飽和羰基交聯(lián)劑可以單獨(dú)或以兩種以上組合使用。雖然上述氨基和/或亞氨基與不飽和羰基交聯(lián)劑的共混比沒(méi)有特別限定，但(氨 基和/或亞氨基)/(不飽和羰基交聯(lián)劑的不飽和羰基)的摩爾比優(yōu)選設(shè)定為0. 15至1.35， 更優(yōu)選0. 25至0. 66。當(dāng)上述(氨基和/或亞氨基)/(不飽和羰基交聯(lián)劑的不飽和羰基)的摩爾比大于 1. 35時(shí)，氨基和/或亞氨基不能充分地與不飽和羰基反應(yīng)，因此導(dǎo)致增加殘余氨基和/或亞 氨基吸附生命體必需組分的傾向。在這點(diǎn)上，當(dāng)該摩爾比小于0. 15時(shí)，能夠形成聚合物中 的特異性識(shí)別位點(diǎn)的氨基和/或亞氨基的數(shù)量變少，因此導(dǎo)致不能發(fā)揮酸性水溶性靶物質(zhì) 的選擇性吸附的傾向。
另外，為了改善本發(fā)明獲得的聚合物的吸附選擇性，根據(jù)情況需要，可以使除不飽 和羰基交聯(lián)劑之外的不飽和羰基化合物與邁克爾加成反應(yīng)同時(shí)或之后進(jìn)行反應(yīng)。作為該不 飽和羰基化合物可列舉，例如，(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、丙三醇(甲基)丙烯酸酯、N-乙 烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺和(甲基)丙烯酸烷基酯等。(聚合溶劑)作為聚合溶劑，可列舉例如，水、甲醇和乙醇等醇類以及二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑 等，其中期望為水。通過(guò)使用水溶液作為溶劑，能夠獲得高親水性聚合物并能夠抑制通過(guò)疏 水性相互作用的非選擇性吸附。聚合溶劑可以單獨(dú)或以兩種以上組合使用。邁克爾加成反應(yīng)溶液中的聚合溶劑的濃度沒(méi)有特別限定，但作為上述(用于聚合 物溶液和上述交聯(lián)劑溶液的聚合溶劑的總量)/ (不飽和羰基交聯(lián)劑和具有氨基和/或亞氨 基的聚合物的總量)期望以1至9的比率使用。當(dāng)聚合溶劑的總量比大時(shí)，存在生命體必 需組分的吸附增加的傾向。聚合溶劑包含聚合弓丨發(fā)劑。聚合引發(fā)劑沒(méi)有特別限定，條件是其為通過(guò)活化乙烯 基形成自由基的自由基聚合引發(fā)劑，并且可列舉，例如，偶氮化合物如2，2' _偶氮雙(2-脒 基丙烷)二鹽酸鹽、2，2'-偶氮雙(N，N' - 二亞甲基脒基丙烷)二鹽酸鹽、2，2'-偶氮雙 [2- (N-烯丙基脒基)丙烷]二硫酸鹽、2，2 ’ -偶氮雙[2-甲基-N- (2-羥乙基)-丙酰胺] 和4，4'-偶氮雙(4-氰基戊酸酯)等，過(guò)硫酸鹽如過(guò)硫酸鈉和過(guò)硫酸銨等，以及有機(jī)過(guò)氧 化物如叔丁基過(guò)氧化物和過(guò)氧化丁二酸氫鹽(disuccinate peroxide)等。這些聚合引發(fā) 劑可以單獨(dú)或以兩種以上組合使用。另外，這些聚合引發(fā)劑可以與例如N，N，N，‘ N'-四 甲基乙二胺等聚合促進(jìn)劑一起使用。聚合引發(fā)劑和不飽和羰基交聯(lián)劑的共混比沒(méi)有特別限定，但為了獲得具有充分的 聚合率的聚合物，期望聚合引發(fā)劑/不飽和羰基交聯(lián)劑的摩爾比為0. 0025至0. 02，并且為 了獲得更加剛性的和高性能交聯(lián)共聚物，優(yōu)選0. 004至0. 01。[第二階段反應(yīng)自由基聚合反應(yīng)]在作為第二階段反應(yīng)的自由基聚合方法中，通過(guò)使邁克爾加成反應(yīng)溶液進(jìn)行自由 基聚合，在邁克爾加成反應(yīng)完成后獲得交聯(lián)共聚物。由此，本發(fā)明的聚合物能夠?qū)崿F(xiàn)在水溶 液中對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的高選擇性吸附。上述自由基聚合反應(yīng)能夠采用常規(guī)已知方法，例如通過(guò)在從40至120°C加熱或照 射紫外線或電子束等活性能量射線進(jìn)行。作為活性能量射線，優(yōu)選紫外線。當(dāng)通過(guò)紫外線照射進(jìn)行自由基聚合時(shí)，反應(yīng)通過(guò)在紫外線照射后在暗處?kù)o置進(jìn) 行。在這種情況下，期望將反應(yīng)溫度設(shè)定為4至90°C的范圍內(nèi)，更期望在4至15°C的范圍 內(nèi)。另外，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為12小時(shí)以上，更優(yōu)選18小時(shí)以上(通常36小時(shí)以下)。以上述方式得到的交聯(lián)共聚物可以通過(guò)使用球磨機(jī)、錘磨機(jī)、噴磨機(jī)或研缽等方 法將其粉碎，然后回收特定大小的產(chǎn)物來(lái)使用。另外，交聯(lián)共聚物的形狀沒(méi)有特別限定，并 且可以回收粉碎產(chǎn)物，或者通過(guò)采用常規(guī)已知顆粒制造方法如懸浮聚合或分散聚合等方法 將其預(yù)先聚合成特定顆粒形狀。本發(fā)明還提供具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的聚合物。在此情 況下，“特異性識(shí)別位點(diǎn)”是對(duì)應(yīng)于成為聚合物的識(shí)別目標(biāo)的酸性水溶性靶物質(zhì)的模板的位 點(diǎn)，并且它意指與作為目標(biāo)物質(zhì)的酸性水溶性靶物質(zhì)互補(bǔ)的孔狀部(porousregion)。
如稍后所述，上述特異性識(shí)別位點(diǎn)通過(guò)分子印跡法形成。由此，特異性識(shí)別位點(diǎn)即 使在生命體類似環(huán)境下也具有對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的高親和性，并且具有針對(duì)酸性水溶性 靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的本發(fā)明聚合物能夠表現(xiàn)出特異的酸性水溶性靶物質(zhì)識(shí)別能力。另外，具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的本發(fā)明聚合物具有對(duì)水介 質(zhì)極其良好的適應(yīng)性(fitness)，并能夠快速達(dá)到對(duì)特定的酸性水溶性靶物質(zhì)的吸附。關(guān)于具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的本發(fā)明聚合物，特異性識(shí)別 位點(diǎn)通過(guò)包括以下步驟的分子印跡方法在水溶液中形成(1)用于通過(guò)包括邁克爾加成反 應(yīng)和自由基聚合的兩步反應(yīng)獲得交聯(lián)共聚物的步驟；以及(2)用于形成針對(duì)模板分子的特 異性識(shí)別位點(diǎn)的步驟。在這種情況下，如前所述，“分子印跡方法”是其中在模板分子存在下，通過(guò)具有官 能團(tuán)的可聚合分子的聚合，并隨后除去模板分子來(lái)制備具有與模板分子互補(bǔ)的特異結(jié)合位 點(diǎn)的聚合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，分子印跡方法在水溶液中進(jìn)行。優(yōu)選的作為水溶液的聚合溶劑是例 如，不損害具有氨基和/或亞氨基的聚合物與作為模板分子的酸性水溶性靶物質(zhì)的相互作 用，能夠溶解各聚合組分并還能成為用于得到多孔性的溶劑(成孔劑)的溶劑。作為上述聚合溶劑，如前所述，可列舉例如水、甲醇和乙醇等醇類以及二甲基甲酰 胺等有機(jī)溶劑等，其中從使用時(shí)血液和體液等環(huán)境的觀點(diǎn)，水是期望的。聚合溶劑可以單獨(dú) 或以兩種以上組合使用。將上述步驟(1)和(2)描述如下。(1)用于通過(guò)包括邁克爾加成反應(yīng)和自由基聚合的兩步反應(yīng)獲得交聯(lián)共聚物的步
馬聚ο該步驟是在至少一種模板分子存在下，通過(guò)包括具有氨基和/或亞氨基并能夠與 模板分子相互作用的至少一種聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)，以及隨后的 自由基聚合的兩步反應(yīng)得到交聯(lián)共聚物的步驟。上述“模板分子”意指酸性水溶性靶物質(zhì)。另外，作為上述“相互作用”，可列舉 例如，通過(guò)離子鍵、氫鍵、范德華力、配位鍵、靜電相互作用、偶極相互作用和n-n堆積 (π - π stacking)等的分子間相互作用。通過(guò)與模板分子相互作用，上述聚合物中氨基和/或亞氨基能夠起到特異結(jié)合位 點(diǎn)的相互作用點(diǎn)的功能。另外，當(dāng)氨基和/或亞氨基與能夠進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)的不飽和 羰基交聯(lián)劑反應(yīng)時(shí)，對(duì)于特異性識(shí)別位點(diǎn)不是必要的氨基和/或亞氨基能夠起交聯(lián)點(diǎn)的作 用。因此，具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的本發(fā)明聚合物不僅抑制非選擇 性吸附，而且還能發(fā)揮對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的高選擇性吸附能力。上述聚合物還可具有除了氨基和/或亞氨基以外的至少一種能夠與酸性水溶性 靶物質(zhì)相互作用的官能團(tuán)。因此，可以在多點(diǎn)處且特異性地與上述靶物質(zhì)相互作用。并且與 僅使用氨基和/或亞氨基的情況相比，能夠發(fā)揮更高的對(duì)上述靶物質(zhì)的選擇性吸附能力。作為能夠與上述酸性水溶性靶物質(zhì)部分地結(jié)合的官能團(tuán)，沒(méi)有特別限定，條件是 其能與靶物質(zhì)相互作用，但可列舉，例如，二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生 物、咪唑衍生物、卟啉衍生物、環(huán)糊精衍生物、吡啶衍生物、嘧啶衍生物、三唑衍生物、吡咯衍 生物、吲哚衍生物、嘌呤衍生物和酰胺衍生物等。
上述官能團(tuán)可以是任何具有相應(yīng)化合物骨架的任意取代基團(tuán)，它們中，二氨基三 嗪衍生物[下式(1)]、二氨基吡啶衍生物[下式(2)]、胍衍生物[下式(3)]、咪唑衍生物 [下式(4)]、卟啉衍生物[下式(5)]和環(huán)糊精衍生物[下式(6)]是特別期望的，并且能夠 在多點(diǎn)處與亞胺基相互作用的二氨基三嗪衍生物(例如，2，4-二氨基-S-三嗪衍生物)是 更期望的。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
一種聚合物，其選擇性吸附至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)，其中所述聚合物具有通過(guò)兩步反應(yīng)形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，所述兩步反應(yīng)包括具有氨基和/或亞氨基的聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)以及隨后的自由基聚合。
2.一種聚合物，其包含針對(duì)至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)，其中所述 特異性識(shí)別位點(diǎn)通過(guò)包含下列步驟(1)和(2)的分子印跡方法在水溶液中形成(1)在至少一種模板分子存在下，通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物的步驟，所述兩步反應(yīng) 包括具有氨基和/或亞氨基并能夠與所述模板分子相互作用的至少一種聚合物與不飽和 羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)，以及隨后的自由基聚合；和(2)進(jìn)行從所述步驟(1)中獲得的交聯(lián)共聚物中游離除去所述模板分子，從而形成針 對(duì)所述模板分子的特異性識(shí)別位點(diǎn)的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中所述模板分子是酸性水溶性靶物質(zhì)或所述酸性 水溶性靶物質(zhì)的模擬分子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述具有氨基和/或亞氨基的聚 合物是用至少一種能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的官能團(tuán)改性的聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物，其中能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的官能 團(tuán)是二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生物、咪唑衍生物、嚇啉衍生物和環(huán)糊精 衍生物中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述酸性水溶性靶物質(zhì)是氮代謝 廢物、核苷酸和氨基酸中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物，其中所述氮代謝廢物是尿酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述不飽和羰基交聯(lián)劑具有至少 兩個(gè)不飽和羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物，其中所述氨基和/或亞氨基與所述不飽和羰基的摩 爾比在0. 15至1.35的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的聚合物，所述聚合物能夠通過(guò)所述特異性識(shí)別 位點(diǎn)與所述酸性水溶性靶物質(zhì)部分地結(jié)合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的聚合物，其選擇性吸附水溶液中的所述酸性 水溶性靶物質(zhì)。
12.—種聚合物的制造方法，所述聚合物選擇性吸附至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)，其中 所述方法包括通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物，所述兩步反應(yīng)包含具有氨基和/或亞氨基并 能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)相互作用的至少一種聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾 加成反應(yīng)，以及隨后的自由基聚合。
13.—種聚合物的制造方法，所述聚合物包含針對(duì)至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)的特異 性識(shí)別位點(diǎn)，所述方法包括通過(guò)包括下列步驟(1)和(2)的分子印跡方法在水溶液中形成 所述特異性識(shí)別位點(diǎn)(1)在至少一種模板分子存在下，通過(guò)兩步反應(yīng)形成交聯(lián)共聚物的步驟，所述兩步反應(yīng) 包含具有氨基和/或亞氨基并能夠與所述模板分子相互作用的至少一種聚合物與不飽和 羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)，以及隨后的自由基聚合；和(2)進(jìn)行從所述步驟(1)中獲得的交聯(lián)共聚物中游離除去所述模板分子，從而形成針對(duì)所述模板分子的特異性識(shí)別位點(diǎn)的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的聚合物的制造方法，其中所述具有氨基和/或亞氨基 的聚合物具有除氨基和/或亞氨基以外的至少一種能夠與所述酸性水溶性靶物質(zhì)部分地 結(jié)合的官能團(tuán)。
15.一種酸性水溶性靶物質(zhì)吸附劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的聚合物。
16.一種用于選擇性分離或除去酸性水溶性靶物質(zhì)的方法，其使用根據(jù)權(quán)利要求1至 11中任一項(xiàng)所述的聚合物來(lái)選擇性分離或除去酸性水溶性靶物質(zhì)。
全文摘要
公開(kāi)一種能夠選擇性吸附酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物；具有針對(duì)酸性水溶性靶物質(zhì)的特異性識(shí)別位點(diǎn)的聚合物；用于生產(chǎn)各聚合物的方法；以及酸性水溶性靶物質(zhì)的吸附劑。具體公開(kāi)了能夠選擇性吸附至少一種酸性水溶性靶物質(zhì)的聚合物，并且所述聚合物的特征在于具有通過(guò)兩步反應(yīng)生產(chǎn)的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，所述兩步反應(yīng)包括進(jìn)行具有氨基和/或亞氨基的聚合物與不飽和羰基交聯(lián)劑的邁克爾加成反應(yīng)以及進(jìn)行所得產(chǎn)物的自由基聚合。
文檔編號(hào)B01J20/26GK101952333SQ200880127248
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月21日
發(fā)明者紺谷友廣 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社