專利名稱：霧化結(jié)晶系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
1.技術(shù)領(lǐng)域本申請(qǐng)要求2002年4月29日遞交的編號(hào)為60/376,414，和2003年1月9日遞交的編號(hào)為60/439,066的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其公開的全部?jī)?nèi)容在此引為參考。
本發(fā)明涉及一種有機(jī)藥物化合物的結(jié)晶系統(tǒng)，尤其涉及一種利用霧化的結(jié)晶方法和實(shí)現(xiàn)這一方法的設(shè)備。
眾所周知，在制藥工業(yè)中，當(dāng)化合物很純、化合物的分子具有小而均一的粒子尺寸、高比表面積和短溶解時(shí)間時(shí)，微溶有機(jī)化合物的生物藥效率常常得到增強(qiáng)?？梢酝ㄟ^(guò)從溶液中結(jié)晶化合物進(jìn)行提純。然而，在高過(guò)飽和環(huán)境下直接結(jié)晶時(shí)，由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)的形成不充分，得到的物質(zhì)純度低、易碎并且穩(wěn)定性差，從而不能令人滿意。而且，通常在處理過(guò)飽和物質(zhì)過(guò)程中形成的油狀物可能沒(méi)有完整結(jié)構(gòu)而凝固。
可以減緩結(jié)晶過(guò)程來(lái)得到更高純度、更穩(wěn)定的產(chǎn)品。但是，減緩結(jié)晶過(guò)程會(huì)降低結(jié)晶器的生產(chǎn)能力，得到的產(chǎn)品顆粒過(guò)大、比表面積小。這種顆粒需要經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度磨碎才能得到可用產(chǎn)品。
2.相關(guān)技術(shù)描述為了克服這些問(wèn)題，并制備高比表面積、高化學(xué)純度和高穩(wěn)定性的顆粒，而不需要進(jìn)行結(jié)晶后磨碎，開發(fā)了一種名為“碰撞流體射流”方法的結(jié)晶方法。
美國(guó)專利號(hào)5,314,506詳細(xì)披露了一種公知的“碰撞流體射流”方法的變體，專利題目是“改善晶體結(jié)構(gòu)和尺寸的結(jié)晶方法”，公開于1994年5月24日，這份專利授予Midler等人，為New Jersey的Rahway的Merek & Co.公司擁有。讀者可參閱這份專利的背景技術(shù)和方法詳述。
基本上，美國(guó)專利號(hào)5,314,506披露的“碰撞流體射流”方法利用要結(jié)晶的化合物在溶劑和適當(dāng)?shù)摹胺慈軇比芤褐械倪^(guò)飽和溶液，在噴射室中形成溶液的直接對(duì)沖的高速噴射物流并進(jìn)行微混合?；旌先芤恨D(zhuǎn)移到一個(gè)容器中并攪拌得到最終產(chǎn)品。諸如中性分子或鹽的產(chǎn)品可以通過(guò)溶液混合進(jìn)行結(jié)晶，因?yàn)檫@能減小化合物在混合溶劑中的溶解度。
碰撞流體流方法也用于進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，其中同時(shí)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和受控制的結(jié)晶。為了得到更多這方面的信息，讀者可以參考2002年2月7日的專利申請(qǐng)U.S.2002/0016498 A1，題目是“改進(jìn)粒子大小的反應(yīng)結(jié)晶方法”，發(fā)明人是Am Ende等，為Pfizer Inc.所擁有。
反應(yīng)結(jié)晶包括兩種反應(yīng)中間體。反應(yīng)中間體的溶液流體流在處于適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下的腔室中碰撞。例如，包括一種在溶劑中的反應(yīng)物(例如一種酸)的第一溶液與包括另一種在溶劑中的反應(yīng)物(例如一種堿)的第二溶液反應(yīng)得到產(chǎn)物，例如一種鹽。產(chǎn)物不溶于溶劑混合物中，于是很快結(jié)晶出來(lái)。在制藥工業(yè)中，藥物成份通常以鹽的形式存在，因此反應(yīng)結(jié)晶是常用的。
碰撞流體射流方法在純度、粒子大小和穩(wěn)定性方面得到了令人滿意的結(jié)果。但是，這種方法也有幾個(gè)重大缺點(diǎn)。例如，形成流體流的噴嘴必須非常精確的對(duì)準(zhǔn)，以保證流體準(zhǔn)確碰撞。兩種物流的流動(dòng)速度之比受到噴嘴大小的限制。這種方法不能使用低流動(dòng)速度，因?yàn)閲娚鋵⒉荒芴峁┏浞值幕旌?。而且，建造?shí)現(xiàn)這一過(guò)程的設(shè)備比較耗時(shí)，控制也很困難。
我們開發(fā)了一種既可用于非化學(xué)反應(yīng)組分，又可用于化學(xué)反應(yīng)組分的不同的結(jié)晶系統(tǒng)，它不需要形成高速流體流和精確對(duì)準(zhǔn)噴嘴，從而克服了碰撞流體射流方法的不足。在我們的系統(tǒng)中，流動(dòng)速度的比率不受噴嘴大小的限制，也可以使用低流速。而且，實(shí)現(xiàn)這一方法的設(shè)備易于建造和控制。
發(fā)明簡(jiǎn)述我們的系統(tǒng)得到的粒子在純度、比表面積和穩(wěn)定性方面比得上或者優(yōu)于碰撞流體射流方法得到的產(chǎn)品。與碰撞液體射流方法類似，我們的產(chǎn)品不需要結(jié)晶后磨碎。
我們的方法對(duì)于快速結(jié)晶的化合物尤其適用，這是由于混合和結(jié)晶同時(shí)發(fā)生。而且，我們的方法可以以連續(xù)或間歇方式實(shí)現(xiàn)。
我們的方法利用常規(guī)的霧化裝置來(lái)代替流體噴射噴嘴。將第一溶液供給到霧化裝置中。霧化裝置使第一溶液的小液滴形成極細(xì)小的霧滴。將小液滴導(dǎo)入第二溶液中。霧化溶液和第二溶液混合得到結(jié)晶產(chǎn)物。
當(dāng)混合非化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，第一溶液可以是含有待結(jié)晶物質(zhì)(例如溶解在溶劑中的中性分子或鹽)的溶液。將含有該物質(zhì)的溶液霧化，得到的小液滴引入第二溶液中并與其混合，第二溶液是一種包含反溶劑的溶液?；旌线@些溶液可以降低該物質(zhì)的溶解度，使其結(jié)晶出來(lái)。
這種方法同樣可以用于反應(yīng)結(jié)晶，比如，制備藥物鹽。在這種情況下，第一溶液中包含溶解于溶劑中的第一反應(yīng)中間體，例如酸，第二溶液中包含溶解于溶劑中的第二反應(yīng)中間體，例如堿。霧化溶液和第二溶液在可使第一和第二反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力下混合。產(chǎn)物在混合溶劑中的溶解度有限，當(dāng)溶液混合時(shí)，它很快結(jié)晶出來(lái)。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“第一”和“第二”不表示順序或?qū)Ρ景l(fā)明的組分組合的特定順序進(jìn)行限定。而且，術(shù)語(yǔ)“溶液”使用其通常的意義，在此應(yīng)理解為不僅包括溶液，還包括分散液、乳液、多相體系和純?nèi)軇?br> 我們的方法可以利用常規(guī)的非壓力驅(qū)動(dòng)超聲波霧化裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)證明這種類型的霧化裝置對(duì)于相對(duì)小的數(shù)量，如在實(shí)驗(yàn)室中是非常有效的。但是，我們發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)規(guī)模的情況下，即必須大量生產(chǎn)時(shí)，壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置更合適。相應(yīng)的，我們描述了使用這兩種類型霧化裝置的結(jié)晶方法的實(shí)施例。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，它能得到高純度、高穩(wěn)定性和高比表面積的顆粒，而不需要結(jié)晶后磨碎。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，其中完全避免碰撞流體射流的嚴(yán)格校正。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，其中進(jìn)入設(shè)備的溶液比例很容易控制。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，其中實(shí)現(xiàn)該方法的設(shè)備建造比較快。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，它可以以連續(xù)或間歇方式使用。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)結(jié)晶有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)，它可以使用非化學(xué)反應(yīng)組分或化學(xué)反應(yīng)組分。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)霧化來(lái)有機(jī)藥物化合物的結(jié)晶系統(tǒng)，它可以有效地用于在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)少量產(chǎn)品或用于工業(yè)化大量生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種從第一和第二溶液進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)結(jié)晶的方法。霧化第一溶液。將霧化的溶液導(dǎo)入第二溶液。然后，霧化溶液與第二溶液混合得到產(chǎn)品。
當(dāng)使用非化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，第一溶液可以包括溶解于溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)。第二溶液可以包括含有反溶劑的溶液。
當(dāng)使用化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，第一溶液可以包括一種溶劑和第一反應(yīng)中間體，第二溶液可以包括一種溶劑和第二反應(yīng)中間體。兩種溶液在可使第一和第二反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力下混合，得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種從含有溶解于一種溶劑中的待結(jié)晶化合物的溶液和包括一種反溶劑的溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的方法。霧化含有目的物質(zhì)的溶液。將霧化溶液引入反溶劑溶液中。霧化溶液與反溶劑溶液混合得到產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種從含有一種溶劑和第一反應(yīng)中間體的第一溶液和含有一種溶劑和第二反應(yīng)中間體的第二溶液結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的方法。霧化第一溶液。將霧化的溶液引入第二溶液。兩種溶液在可使第一和第二反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合，得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)品。
利用霧化裝置霧化第一溶劑。優(yōu)選的，霧化裝置是非壓力驅(qū)動(dòng)超聲波型的?；蛘?，可以使用壓力驅(qū)動(dòng)型的。霧化裝置有一個(gè)接收第一溶液的入口，還有一個(gè)出口。
霧化的溶液可以通過(guò)將霧化裝置的出口設(shè)置在第二溶液的液面之上而引入第二溶液。但是，在某些情況下，更優(yōu)選的是把霧化裝置的出口設(shè)置在第二溶液的液面之下，這樣可以實(shí)現(xiàn)第一溶液的小液滴與第二溶液的直接接觸。
第一溶液的霧化步驟通過(guò)把第一溶液提供給霧化裝置的入口而進(jìn)行。這可以用泵實(shí)現(xiàn)。
可以控制霧化裝置來(lái)改變液滴大小。第一溶液的霧化步驟優(yōu)選包括調(diào)整霧化裝置以便在出口得到細(xì)小霧滴的步驟。
混合霧化溶液和第二溶液的步驟包括攪拌或攪動(dòng)混合物。這可以通過(guò)任何常規(guī)的攪拌裝置實(shí)現(xiàn)，如機(jī)械或磁力攪拌器。
在一種優(yōu)選的方式中，這種方法包括將第一溶液連續(xù)引入混合物并將混合產(chǎn)物連續(xù)移出。以這種方式，結(jié)晶過(guò)程可以連續(xù)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種從第一溶液和第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備。這種設(shè)備包括霧化第一溶液和把霧化溶液引入第二溶液的裝置。霧化溶液與第二溶液混合得到產(chǎn)物。
當(dāng)混合非化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，第一溶液可以包括溶解在溶劑中的待結(jié)晶的物質(zhì)。第二溶液可以包括一種包含反溶劑的溶液。
當(dāng)使用化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，第一溶液中可以包含溶劑和第一反應(yīng)中間體，第二溶液中包含溶劑和第二反應(yīng)中間體。霧化溶液和第二溶液在能使反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力下混合，得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種從一種包括溶解于溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)的溶液和一種包括反溶劑的溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備。這種設(shè)備包括用于將包含目的物質(zhì)的溶液霧化和把霧化溶液引入反溶劑溶液的裝置。同時(shí)提供混合霧化溶液和反溶劑溶液以得到產(chǎn)物的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種從一種包含溶劑和第一反應(yīng)中間體的第一溶液和包含溶劑和第二反應(yīng)中間體的第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備。這種設(shè)備包括將第一溶液霧化和把霧化溶液引入第二溶液的裝置。同時(shí)提供在能使第一和第二反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合霧化溶液和第二溶液以得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)品的裝置。
霧化裝置可以采取非動(dòng)力驅(qū)動(dòng)霧化裝置的形式?；蛘哽F化裝置可以是動(dòng)力驅(qū)動(dòng)霧化裝置。在后一種情況下，提供一種向霧化裝置中提供壓縮氣體的裝置。
霧化裝置可以將霧化溶液在第二溶液液面之上引入?；蛘咭部梢詫㈧F化溶液在第二溶液液面之下引入。
向霧化裝置提供第一溶液?？梢蕴峁┲T如泵的裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。
混合霧化溶液和第二溶液的裝置包括攪拌溶液的裝置。
可以提供連續(xù)引入第二溶液的裝置。在這種情況下，還提供連續(xù)移走產(chǎn)物的裝置。
優(yōu)選的，提供一種容器。將第二溶液引入容器。在容器中混合霧化溶液和第二溶液。
霧化裝置有一個(gè)接受第一液體的入口，還有一個(gè)用于把霧化溶液引入第二溶液的出口。
霧化裝置的出口可以設(shè)置在第二溶液液面之上，或者也可以設(shè)置在第二溶液液面之下。
霧化裝置包括改變液滴大小的裝置。可以調(diào)節(jié)該裝置以便在出口處產(chǎn)生細(xì)小霧滴。
混合霧化溶液和第二溶液的裝置包括攪拌容器中的溶液的裝置。
設(shè)備還包括向容器中連續(xù)引入第二溶液的裝置。還提供從容器中連續(xù)移出產(chǎn)物的裝置。


出于這些以及可能在下文中出現(xiàn)的其它的發(fā)明目的，本發(fā)明涉及使用霧化的結(jié)晶系統(tǒng)，其如下文的說(shuō)明所詳細(xì)披露的，以及所附的權(quán)利要求所引用的，連同附圖所描述的那樣，其中同樣的數(shù)字代表相同的部件，其中圖1是適合用非反應(yīng)組分以連續(xù)操作方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明結(jié)晶方法的設(shè)備的第一種優(yōu)選實(shí)施方案的示意圖，和圖2是適合用非反應(yīng)組分以間歇操作方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明結(jié)晶方法的設(shè)備的第二種優(yōu)選實(shí)施方案的示意圖，和圖3是適合用反應(yīng)組分以連續(xù)操作方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明結(jié)晶方法的設(shè)備的第三種優(yōu)選實(shí)施方案的示意圖，和圖4是適合用反應(yīng)組分以間歇操作方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明結(jié)晶方法的設(shè)備的第四種優(yōu)選實(shí)施方案的示意圖。
本發(fā)明的方法可以以非反應(yīng)組分實(shí)現(xiàn)，其中將包含待結(jié)晶物的第一溶液霧化，并引入第二，即反溶劑溶液。當(dāng)含有目的物質(zhì)的霧化溶液與反溶劑溶液混合時(shí)，化合物在混合溶液中的溶解度有限，導(dǎo)致化合物結(jié)晶出來(lái)。
例如，包含目的物質(zhì)的溶液可以由一種溶劑(如水)和一種溶于水的待結(jié)晶物(如D，L—蘇氨酸)組成。反溶劑可以是丙酮。固體的D，L—蘇氨酸以其最大溶解度(160g/L)溶解于水中。將D，L—蘇氨酸溶液霧化并引入丙酮。霧化溶液與丙酮混合得到結(jié)晶產(chǎn)物。
當(dāng)涉及到化學(xué)反應(yīng)組分時(shí)，本發(fā)明的方法也可以使用。這種反應(yīng)結(jié)晶一般用于在制藥工業(yè)上制備鹽。在這一方法中，第一溶液包括一種溶于溶劑的第一反應(yīng)中間體，如酸。第二溶液包括一種溶于溶劑的第二反應(yīng)中間體，如堿。溶劑可以相同也可以不同。將第一溶液霧化并引入第二溶液，兩種溶液在能使第一和第二反應(yīng)中間體發(fā)生反應(yīng)的溫度和壓力下混合，得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)品。
例如，第一溶液可以是自由堿1-(3′-氨基苯異唑5′-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[2′-二甲基氨甲基)咪唑-1′-基]-2-氟苯基]甲酰胺基]吡唑在70℃溶于乙醇。酸HCl，在65℃溶于異丙醇，可作為第二溶液。將第一溶液霧化并引入第二溶液。兩種溶液混合，形成鹽1-(3′-氨基苯異唑-5′-基)-3三氟甲基-5-[[4-[(2′-二甲基氨甲基)咪唑-1′-基]-2-氟苯基]甲酰胺基]吡唑HCl。
本發(fā)明的方法可以以如圖1和3所示的連續(xù)方式實(shí)現(xiàn)，或以如圖2和4所示的間歇方式實(shí)現(xiàn)。無(wú)論是以連續(xù)的還是間歇的方式操作，其基本過(guò)程是相同的。
在一種優(yōu)選的形式中，本發(fā)明的方法使用常規(guī)的如圖1和2所示的超聲波非壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置。超聲波霧化裝置最適合如實(shí)驗(yàn)室用的非大批量生產(chǎn)。
在這點(diǎn)上，有一種工作良好的超聲波霧化裝置，其型號(hào)為VC 130 AT/VC134 AT型，由地址為53 Church Hill Road，Newtown，Connecticut 06470-1614的Sonics & Materials，Inc.公司制造。但也可以使用其它常見的超聲波霧化裝置。
如圖1和2所示，超聲波霧化裝置包括一個(gè)噴嘴，通常用A表示，和一個(gè)控制單元，通常用B表示。霧化裝置在噴嘴出口14處形成細(xì)小霧滴。
第一溶液用泵10從通常用C表示的第一供應(yīng)容器中抽入霧化裝置的噴嘴A的入口12。
霧化裝置利用低超聲波振動(dòng)能量進(jìn)行霧化。液體通過(guò)重力自流進(jìn)料或小型低壓計(jì)量泵，如泵10，分配到霧化噴嘴中。霧化可以連續(xù)或間歇進(jìn)行。由于噴嘴出口14的孔徑相對(duì)較大(2.3mm)，不會(huì)發(fā)生堵塞的問(wèn)題。
單元B中的超聲波電源從50/60Hz轉(zhuǎn)換為高頻電能。電能傳輸?shù)絿娮霢內(nèi)的壓電式換能器，并在此處變成機(jī)械振動(dòng)。超聲波振動(dòng)被噴嘴加強(qiáng)并聚焦在出口14上，即霧化發(fā)生的地方。液體通過(guò)噴嘴，并在霧化表面以薄膜的形式展開。出口14的振動(dòng)使液體分散成微小液滴，并噴射出去形成平緩的、低粘度的霧。
液滴尺寸取決于超聲波振動(dòng)的頻率。超聲波振動(dòng)的頻率越大，液滴尺寸越小。中等的液滴尺寸是20KHz時(shí)的90微米和40KHz時(shí)的45微米。優(yōu)選的，霧化裝置的頻率是可以調(diào)節(jié)的，因此，液滴尺寸也是可以調(diào)節(jié)的?？梢允褂帽馄交驁A錐型的噴嘴出口14。
霧化溶液引入通常以D表示的結(jié)晶容器中的第二溶液中。第二溶液可以通過(guò)第二個(gè)泵16從通常以E表示的第二供給容器中連續(xù)抽吸，送入結(jié)晶容器中。容器D可以是敞開的?；蛘呷萜鱀也可以是封閉的，以在其中保持一定的壓力。容器D也可以與通常以G表示的調(diào)節(jié)其中內(nèi)容物溫度的裝置相連。因此，容器D中的溫度和壓力可以調(diào)節(jié)以維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件。
噴嘴出口14可以如圖1所示置于容器D中的第二溶液液面之下，也可以如圖2所示置于第二溶液液面之上。然而，使用這種類型的霧化裝置時(shí)，優(yōu)選將出口置于第二溶液液面之下，因?yàn)檫@樣可以得到更小和尺寸更均一的顆粒。我們認(rèn)為這是由于液滴和第二溶液直接接觸的結(jié)果。
連續(xù)混合容器D中的溶液，使得混合和結(jié)晶同時(shí)發(fā)生。這可以通過(guò)任何常規(guī)的混合或攪動(dòng)裝置實(shí)現(xiàn)，如機(jī)械或磁力攪拌器，通常以F表示。
在如圖1所示的連續(xù)操作中，第二溶液經(jīng)泵16不斷抽吸到容器D中。結(jié)晶產(chǎn)物通過(guò)出料管18不斷從容器D中移出。各溶液的流速以及溶液的比例由泵10和16精確控制。
圖2說(shuō)明了使用非壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置以間歇方式進(jìn)行的過(guò)程。使用同樣的霧化裝置，包括噴嘴A、控制單元B、第一溶液供給容器C、泵10和攪拌器F。然而，在這種實(shí)施方案中，第二溶液不是連續(xù)進(jìn)入容器D，而是在引入霧化溶液之前已放在容器中。而且，結(jié)晶產(chǎn)物也不是從結(jié)晶容器中連續(xù)移走。
在反應(yīng)結(jié)晶情況下，第一反應(yīng)中間體和第二反應(yīng)中間體之間的反應(yīng)必須在適當(dāng)?shù)臏囟群蛪毫l件下發(fā)生。如果其要求不同于環(huán)境溫度，溶液的溫度可以根據(jù)需要通過(guò)在供應(yīng)容器C、E中分別加熱或冷卻各溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，或如上所述在結(jié)晶容器D中加熱或冷卻混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。如果要求不同于大氣壓的壓力，結(jié)晶容器D可以是封閉容器，可以根據(jù)需要維持其內(nèi)部壓力。
而且，當(dāng)設(shè)備用于反應(yīng)結(jié)晶時(shí)，所有與反應(yīng)組分相接觸的部件應(yīng)當(dāng)與那些組分化學(xué)兼容以避免腐蝕和污染，這是非常重要的。
圖3和4說(shuō)明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其中的方法使用超聲波或非超聲波壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置，這種方式尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。圖3說(shuō)明了連續(xù)方式的方法。圖4說(shuō)明了間歇方式的方法。
如上所述，這種方法可以使用非反應(yīng)組分或反應(yīng)組分。在后一種情況中，容器D中的溫度和壓力必須設(shè)定為能夠使反應(yīng)發(fā)生。而且，必須選擇能與使用的試劑和溶劑化學(xué)兼容的反應(yīng)器的潤(rùn)濕部件。
優(yōu)選使用的壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置是帶有內(nèi)部液體分配系統(tǒng)的高能量、氣體驅(qū)動(dòng)音速發(fā)生器?？梢允褂玫刂窞?938NewHighway，F(xiàn)armingdale，New York 11735的Misonix，Incorporated公司生產(chǎn)的商標(biāo)為SONIMIST的噴嘴。
這種SONIMIST噴嘴，通常以A’來(lái)表示，通過(guò)通常以B’來(lái)表示的壓縮機(jī)或其他壓縮氣體供給裝置供給壓縮空氣或其他壓縮惰性氣體，如氮?dú)猓瑏?lái)提供能量。這里沒(méi)有壓電效應(yīng)也不需要電。當(dāng)壓縮氣體加速并達(dá)到聲速時(shí)，在噴嘴出口處建立起一個(gè)聲場(chǎng)。
第一溶液通過(guò)進(jìn)料泵10從供應(yīng)容器C中供給到噴嘴入口12’。溶液進(jìn)入聲場(chǎng)，在聲場(chǎng)中恒定頻率的聲波產(chǎn)生一種切斷作用，把液體流粉碎成氣溶膠。得到的粒子尺寸是流體流動(dòng)速度、流體壓力、節(jié)流面積以及作為噴嘴A’一部分的共鳴器的尺寸的函數(shù)。精確控制液滴尺寸是可能的。而且，通過(guò)改變?cè)趪娮斐隹?4中的共鳴器縫隙尺寸，可以改變噴射圖樣。
另一種成功使用的噴嘴是地址為P.O.Box 7900，Wheaton，Illinois，60189的Spraying Systems Co.公司生產(chǎn)的噴嘴。這種Spraying Systems Co.噴嘴是一種空氣霧化噴嘴。這種型號(hào)的噴嘴可以通過(guò)混合壓縮空氣和待霧化液體而得到細(xì)小霧化。液體可以通過(guò)壓縮空氣虹吸，因此不需使用泵。
從噴嘴A’中出來(lái)的霧化溶液引入容器D中的第二溶液中。噴嘴出口14可以設(shè)置在第二溶液液面之上或之下。然而，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)噴嘴出口14設(shè)置在容器D中的液體液面之上時(shí)，壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置運(yùn)轉(zhuǎn)最好。當(dāng)這樣安裝時(shí)，噴嘴出口和液體表面的距離可以改變粒子尺寸。
如圖3和4描述的設(shè)備的其余部分與圖1和2中對(duì)應(yīng)的要素是相同的，其操作也相同。圖3描述了以連續(xù)操作方式使用壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置的系統(tǒng)。圖4描述了以間歇操作方式使用壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置的系統(tǒng)。在反應(yīng)結(jié)晶情況下，如前所述可以使用封閉的結(jié)晶容器D并保持合適的壓力和溫度條件。
應(yīng)理解，本發(fā)明是通過(guò)霧化結(jié)晶方法來(lái)生產(chǎn)高生物利用率的純有機(jī)藥物化合物的系統(tǒng)。得到的化合物具有分子小、顆粒尺寸均一、比表面積高、溶解時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，而且不需要生產(chǎn)后磨碎。
本方法是通過(guò)使用能夠產(chǎn)生第一溶液細(xì)的小霧滴的霧化裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)的。將小液滴引入第二溶液并使兩種溶液混合。這一過(guò)程可以連續(xù)或間歇進(jìn)行。它可以用非化學(xué)反應(yīng)組分或化學(xué)反應(yīng)組分進(jìn)行。沒(méi)有遇到噴嘴阻塞或?qū)?zhǔn)問(wèn)題。溶液流動(dòng)速度和溶液比例可以精確控制。設(shè)備很容易建立。
雖然為了說(shuō)明本發(fā)明只公開了有限數(shù)量的優(yōu)選實(shí)施方案，但很顯然可以據(jù)此做出很多變化和修正。因此，本發(fā)明意圖覆蓋落在如隨后的權(quán)利要求所限定的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有變化或修正。
權(quán)利要求
1.一種從第一溶液和第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的方法，該方法包括下列步驟霧化第一溶液；把霧化溶液引入第二溶液；以及混合霧化溶液和第二溶液得到產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第一溶液包括溶解于一種溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)，第二溶液包括一種反溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第一溶液包括一種溶劑和第一反應(yīng)中間體，第二溶液包括一種溶劑和第二反應(yīng)中間體。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于混合步驟包括在能使第一和第二反應(yīng)中間體反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合溶液以得到在溶劑混合物中溶解度有限的產(chǎn)物的步驟。
5.一種從包括溶解于溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)的第一溶液和包括反溶劑的第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的方法，該方法包括下列步驟霧化第一溶液，把霧化溶液引入第二溶液；以及混合霧化溶液和第二溶液得到產(chǎn)物。
6.一種從包括第一反應(yīng)中間體和一種溶劑的第一溶液和包括第二反應(yīng)中間體和一種溶劑的第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的方法，該方法包括下列步驟霧化第一溶液，把霧化溶液引入第二溶液；和在能使第一和第二反應(yīng)中間體反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合霧化溶液和第二種溶液以得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于霧化第一溶液的步驟包括使用超聲波霧化裝置霧化第一溶液的步驟。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于霧化第一溶液的步驟包括使用動(dòng)力驅(qū)動(dòng)霧化裝置霧化第一溶液的步驟。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，還包括向霧化裝置中提供壓縮氣體的步驟。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括把第二溶液引入一個(gè)容器中的步驟。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于溶液的混合步驟在容器中進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于引入霧化溶液的步驟包括把霧化溶液引入到第二溶液的液面之下的步驟。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于引入霧化溶液的步驟包括把霧化溶液引入到第二溶液的液面之上的步驟。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于霧化第一溶液的步驟包括把第一溶液供給霧化裝置的步驟。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于霧化步驟包括調(diào)節(jié)霧化裝置以得到細(xì)小霧滴的步驟。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于混合霧化溶液和第二溶液的步驟包括攪拌溶液的步驟。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，還包括把第二溶液連續(xù)引入容器的步驟。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，還包括把產(chǎn)物連續(xù)移出容器的步驟。
19.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于第一和第二反應(yīng)中間體中的一種為酸，另一種為堿。
20.一種從第一溶液和第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備，該設(shè)備包括霧化第一溶液并將霧化溶液引入第二溶液的裝置；以及混合霧化溶液和第二溶液得到產(chǎn)物的裝置。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于第一溶液包括溶解于溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)，第二溶液包括一種反溶劑。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于第一溶液包括溶劑和第一反應(yīng)中間體，第二溶液包括溶劑和第二反應(yīng)中間體。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于混合步驟包括在能使第一和第二反應(yīng)中間體反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合溶液以得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)物的步驟。
24.一種從包含溶解于一種溶劑中的待結(jié)晶物質(zhì)的第一溶液和包含一種反溶劑的第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備，該設(shè)備包括霧化第一溶液并將霧化溶液引入第二溶液的裝置；以及混合霧化溶液和第二溶液以得到產(chǎn)物的裝置。
25.一種從包含第一反應(yīng)中間體和溶劑的第一溶液和包含第二反應(yīng)中間體和溶劑的第二溶液中結(jié)晶化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備，這種設(shè)備包括霧化第一溶液并將霧化溶液引入第二溶液的裝置；以及在能使第一和第二反應(yīng)中間體反應(yīng)的溫度和壓力條件下混合霧化溶液和第二種溶液得到在混合溶劑中溶解度有限的產(chǎn)物的裝置。
26.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置包括超聲波霧化裝置。
27.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置包括壓力驅(qū)動(dòng)霧化裝置。
28.如權(quán)利要求27所述的設(shè)備，還包括把壓縮氣體供給到所述霧化裝置中的裝置。
29.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置把霧化溶液引入第二溶液的液面之下。
30.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置把霧化溶液引入第二溶液的液面之上。
31.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，還包括把第一溶液供給到所述霧化裝置中的裝置。
32.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述混合霧化溶液和第二溶液的裝置包括攪拌溶液的裝置。
33.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，還包括連續(xù)引入第二溶液的裝置。
34.如權(quán)利要求33所述的設(shè)備，還包括連續(xù)移出產(chǎn)物的裝置。
35.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，還包括調(diào)節(jié)上述霧化裝置以得到細(xì)小霧滴的裝置。
36.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，還包括調(diào)節(jié)溶液溫度的裝置。
37.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，還包括可將第二溶液引入其中的容器。
38.如權(quán)利要求37所述的設(shè)備，其特征在于所述混合裝置在所述容器中混合溶液。
39.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于霧化裝置包括一個(gè)入口，還包括向所述入口中輸送第一溶液的裝置。
40.如權(quán)利要求39所述的設(shè)備，其特征在于所述輸送裝置包括泵。
41.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置有一個(gè)出口。
42.如權(quán)利要求41所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置的出口位于第二溶液液面之下。
43.如權(quán)利要求41所述的設(shè)備，其特征在于所述霧化裝置的出口位于第二溶液液面之上。
44.如權(quán)利要求37所述的設(shè)備，其特征在于混合裝置包括攪拌容器中的溶液的裝置。
45.如權(quán)利要求37所述的設(shè)備，還包括把第二溶液連續(xù)引入容器的裝置。
46.如權(quán)利要求45所述的設(shè)備，還包括從容器中連續(xù)移走產(chǎn)物的裝置。
全文摘要
有機(jī)藥物化合物的結(jié)晶是通過(guò)將一種溶液霧化并將霧化的溶液引入裝有第二溶液的容器，在其中兩種溶液混合形成產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)的。這一過(guò)程可以用非反應(yīng)成分進(jìn)行，如包含溶解于溶劑中的待結(jié)晶的化合物的溶液和反溶劑溶液?；蛘撸@一過(guò)程可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下用反應(yīng)成分進(jìn)行，如包含不同反應(yīng)中間體的溶劑的溶液。這一過(guò)程可以以連續(xù)或間歇的方式實(shí)現(xiàn)?？梢允褂梅菈毫︱?qū)動(dòng)超聲波類型或者壓力驅(qū)動(dòng)超聲波或非超聲波類型的霧化裝置。
文檔編號(hào)B01J19/10GK1649655SQ03809523
公開日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月29日
發(fā)明者C·韋, O·阿基蒂, M·M·格利森 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司