專利名稱：用于外科植入物的疏水結(jié)合的親水性涂層組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于外科植入物的涂層材料。具體講，本發(fā)明涉及疏水結(jié)合在外科植入物表面的親水性共聚物。
背景技術：
既有剛性又可折疊的可植入眼鏡材料是已知的。眼科植入物中最常用的剛性材料是聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)?？烧郫B的眼內(nèi)透鏡(“IOL”)材料通常可分成三類聚硅氧烷材料、水凝膠材料和非水凝膠(“疏水的”)丙烯酸材料。例如可參考“可折疊的眼內(nèi)透鏡”(Ed.Martin etal.，SlackIncorporated，Thorofare，New Jersey(1993))。對于本申請來說，疏水丙烯酸材料是室溫下吸水小于約5％的丙烯酸材料。
眼科植入物中所使用的聚硅氧烷和非水凝膠丙烯酸材料在植入物插入眼內(nèi)期間或之后可損壞內(nèi)皮細胞，也可能損壞其它細胞或組織。這些材料通常是疏水和/或發(fā)粘的并可將細胞拖離與植入物接觸的眼組織。尤其在晶狀IOL｀s植入囊袋(capsular bag)和虹膜之間的情況下，甚至在植入物到達其目標位置之后植入物與周圍的細胞或組織存在顯著物理接觸。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作外科植入物，尤其是含聚硅氧烷或非水凝膠丙烯酸材料的眼科植入物的親水涂層組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及用作植入物的涂層材料，其中所述涂層材料含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”)的共聚物。該涂層材料可吸收約40-90％的水。盡管本發(fā)明的涂層材料的含水量相對高，但它的韌性足以經(jīng)受使用鑷子進行折疊或操作，而不斷裂。
本發(fā)明還涉及在植入物的表面上涂覆涂層的方法，其中所述涂層含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP的共聚物，該共聚物沒有交聯(lián)單體。該方法包括將共聚物溶于溶劑中以形成涂層溶液，使所述涂層溶液與植入物的表面接觸，和干燥該涂覆的植入物。
發(fā)明詳述除非另有說明，所有的量均以重量％表示。
本發(fā)明的涂層材料是(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP的共聚物。通過疏水或“物理”(即非共價)交聯(lián)方式，涂層材料附著于基質(zhì)上。涂層材料還通過非共價交聯(lián)方式進行內(nèi)部交聯(lián)。該涂層材料可吸收約40-90％的水，優(yōu)選約65-75％的水。共聚物單體的比例取決于所需的含水量，各自的濃度范圍通常是，(甲基)丙烯酸2-苯乙酯為約25-60％和NVP為約40-75％。優(yōu)選甲基丙烯酸2-苯乙酯(“2-PEMA”)和NVP的共聚物。在優(yōu)選的方案中所需的含水量為約65-75％，共聚的涂層材料含約35-45％2-PEMA和約40-50％NVP。
使(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP組分與聚合引發(fā)劑(通常約2％或更低)結(jié)合以形成涂層組合物并固化該涂層組合物，從而制備共聚的涂層材料?？墒褂萌魏晤愋偷木酆弦l(fā)劑，包括熱引發(fā)劑和光引發(fā)劑。優(yōu)選的引發(fā)劑是苯甲酰氧化膦引發(fā)劑，用藍光活化的2，4，6-三甲基苯甲酰二苯基氧化膦(“TPO”)。合適的熱引發(fā)劑包括常規(guī)的過氧化物過辛酸叔丁酯和雙偶氮異丁腈(bisazoisobutronitrile)。合適的UV引發(fā)劑包括苯偶姻甲醚和Darocur1173。
除了(甲基)丙烯酸2-苯乙酯、NVP和聚合引發(fā)劑外，涂層共聚物任選地包括一種或多種選自下列的組分可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP組分共聚的UV吸收劑、可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP組分共聚的阻擋藍光的色料、降低混濁或開裂的反應性增塑劑和在涂層共聚物內(nèi)部減少交聯(lián)的鏈轉(zhuǎn)移劑。
紫外吸收發(fā)色團可以是任何吸收波長短于約400nm光的化合物，但不吸收任何實質(zhì)性量的可見光。合適的可共聚的紫外吸收化合物是美國專利No.4304895中公開的取代2-羥基二苯甲酮和美國專利No.4528311中公開的2-羥基-5-丙烯酰苯基-2H-苯并三唑。最優(yōu)選的紫外吸收化合物是2-(3｀-甲代烯丙基-2｀-羥基-5｀-甲基苯基)苯并三唑。合適的可共聚的阻擋藍光的發(fā)色團包括美國專利No.5470932中公開的那些。若選擇藍光活化的聚合引發(fā)劑和加入阻擋藍光的色料，則必須調(diào)整聚合引發(fā)劑的種類或濃度以使任何干擾最小化。
合適的反應性增塑劑或軟化劑包括聚乙二醇(200-2000)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯，其中優(yōu)選甲基丙烯酸酯類，且最優(yōu)選聚乙二醇(400)單甲基醚單甲基丙烯酸酯。視需要或所需，反應性增塑劑的量在約5-25％范圍內(nèi)。取決于植入物的功能和涂層的厚度，可容許一定程度的混濁或開裂，從而可不要求反應性增塑劑。
鏈轉(zhuǎn)移劑，若存在的話，典型地加入量為0.01-0.4％。許多鏈轉(zhuǎn)移劑是本領域已知的。合適的鏈轉(zhuǎn)移劑的實例包括1-十二烷硫醇和2-巰基乙醇。
固化涂層共聚物后，通過提取以除去水溶性組分和低分子量疏水組分來純化該涂層共聚物。這可通過兩步提取來完成，其中第一步是含水提取和第二步是非含水的提取。所得的涂層共聚物典型地在水中提取12-20小時以除去含水的可提取組分，如N-乙烯基吡咯烷酮或低分子量聚乙烯吡咯烷酮。涂層共聚物在水中被提取之后，將其溶解在有機溶劑如二氯甲烷中。將所得的含溶解聚合物的溶液加入到揮發(fā)性脂族溶劑(如庚烷或己烷)浴中，以沉淀該涂層聚合物。通過例如使用燒結(jié)玻璃濾器過濾和接著干燥，優(yōu)選室溫下真空干燥以收集沉淀的涂層聚合物。
純化涂層聚合物之后，通過將涂層聚合物溶于溶劑或溶劑的混合物，如50∶50(重量份)乙醇和2-戊酮的混合物以制備涂層溶液。溶劑或溶劑的混合物的選擇應使得能獲得透明、均勻的涂層溶液，同時溶劑或溶劑混合物不會蒸發(fā)得太快以至于留下混濁的涂層。
涂層溶液中的涂層共聚物濃度取決于所需的涂層厚度。其它影響涂層厚度的因素包括涂層溶液的粘度、涂層溶液和植入物的溫度和所選擇溶劑的蒸發(fā)速率。通常，本發(fā)明的涂層厚度不多于1微米，優(yōu)選約0.5微米厚。最小約0.01微米的涂層厚度可能是必須的，這使得涂層能經(jīng)受植入物的任何操作(如IOL的折疊)和在植入或在患者的目標位置長期放置期間所引起的任何磨損。在浸漬涂層法中，涂層溶液中約4-5％的涂層共聚物濃度將典型地制備出約0.5微米厚的涂層。
利用常規(guī)的技術，如紡絲或浸漬涂層法，將涂層溶液涂覆到植入物上，其中優(yōu)選浸漬涂層。優(yōu)選快速浸漬植入物，使涂層溶液中溶劑對植入物引起的任何溶脹最小。
在植入物上涂覆涂層之后，干燥該涂層，其中優(yōu)選兩步干燥法。首先使涂覆的植入物在空氣中干燥到大部分或所有溶劑已揮發(fā)(通常15分鐘)，第二，在高溫，約40-100℃下烘烤涂覆的植入物以盡可能除去殘留的溶劑。優(yōu)選的干燥方法包括室溫空氣干燥15分鐘，接著70℃下烘烤約30分鐘。
利用多種溶劑或溶劑混合物，包括制備涂層溶液中用作基礎溶劑的相同溶劑在內(nèi)，可容易地除去涂層，但涂層不能用水除去。
在操作涂覆的植入物之前，優(yōu)選水化涂層數(shù)小時，以使涂層避免開裂或其它損壞。
適于用本發(fā)明親水性涂層涂覆的植入物優(yōu)選由疏水丙烯酸材料制備，但也可以是聚硅氧烷或硅氧烷-丙烯酸共聚物。優(yōu)選的疏水丙烯酸材料是美國專利Nos.5,290,892和5,693,095(此處將其全部內(nèi)容引入?yún)⒖?中所公開的那些聚合材料。若植入物是IOL，則本發(fā)明的涂層可與用作“硬質(zhì)”IOL(即以展開的狀態(tài)插入)或“可折疊”或“軟質(zhì)”IOL(即以可折疊或壓縮狀態(tài)插入)的基質(zhì)材料結(jié)合使用。合適的待涂覆的IOL材料包括美國專利Nos.5,693,095或5,331,073中所公開的那些?？稍谡麄€IOL或僅在部分IOL上涂覆該涂層。此處所使用的“植入物”包括隱形眼鏡。
為了制備待涂覆的植入材料，使其能接受涂層，在涂覆本發(fā)明的涂層組合物之前，將待涂覆的表面暴露于反應性等離子體氣體是必須或所需的。合適的反應性等離子體氣體包括氧化氣體如氧氣。合適的等離子體室是Advanced Plasma Systems，Inc制造的P2CIM B-系列等離子體室。使用這樣一種等離子體室，其中合適的等離子體參數(shù)包括功率＝400W，等離子體氣體＝氧氣；等離子體氣體的壓力＝225mTorr；暴露時間＝4-6分鐘。
下述實施例用于闡述但不是限制本發(fā)明
實施例1-4制備下表1所示的配料并在聚丙烯夾板模具(10mm×20mm×0.9mm)中固化。使用Kulzer Palatray CU藍光儀(12-14mW/cm2)，將實施例1-3的配料在藍光下暴露1小時進行固化。實施例4的配料在75℃下加熱1小時，接著在100℃下加熱1小時以固化。
共聚物的純化接著，提取固化的共聚物以除去任何含水和不含水的可浸出物。固化實施例1-4的配料后，將其在去離子水中提取過夜，接著用烘箱在110-120℃下烘干。若共聚物沒有充分干燥，在疏水溶劑中會形成凝膠。然后將干燥的配料溶于二氯甲烷，從而制備約10％(重量份)的溶液，并向100cc的甲苯中加入該溶液。接著將所得的溶液轉(zhuǎn)移到500-cc燒瓶中，并在60℃下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去二氯甲烷。之后，向溶液中加入足量甲苯，使每一份的總重量為約100g。然后冷卻溶液到室溫。在達到室溫之后，在攪拌下向400-cc己烷中快速加入每一種溶液，沉淀所需的共聚物，溶液中殘留低分子量、非親水性可浸出物。棄去溶劑和在300cc新鮮己烷(純度99+％)中浸漬共聚物沉淀(粉末)數(shù)小時。再次棄去己烷和室溫下將共聚物在高真空(＜0.2mm Hg)下放置2小時，得到所需的純化的共聚物。
涂層溶液的制備將純化的共聚物各自溶解在50∶50(重量份)乙醇∶2-戊酮溶劑中，得到所需的濃度(典型地4-5％)。制備4.2％的實施例#1的共聚物溶液，分別制備4.6％，4.0％和4.0％的實施例2-4的共聚物溶液。通過Gelman玻璃纖維高級分離片(Acrodisc)(1微米)過濾所得的溶液，得到無顆粒的涂層溶液。
涂層的涂覆使用1.8％Perkadox-16作為熱引發(fā)劑，制備含65％丙烯酸2-苯乙酯，30％甲基丙烯酸2-苯乙酯，1.8％鄰甲代烯丙基Tinuvin P和3.2％二丙烯酸1，4-丁二酯的共聚物。在如上所述的夾板模具中固化該共聚物，用丙酮提取約2小時，室溫下在空氣中干燥約1小時，然后在烘箱中在100℃下干燥約1小時。以確定的板片形式存在的該材料用作所有實施例的植入物/基質(zhì)材料(“植入板片”)。
將植入板片浸漬在涂層溶液中。應注意由于溶劑會溶脹樣品，應使樣品在涂層溶液中的浸漬時間最短。使涂覆的植入物室溫下在空氣中干燥約15分鐘，接著在70℃下烘烤30分鐘。涂層共聚物沒有滲吸入植入板片的表面，且不與基質(zhì)反應(即通過共價鍵)。可使用多種有機溶劑或溶劑混合物，包括制備涂層溶液所使用的相同的溶劑原料在內(nèi)，容易地除去該涂層。
為了證明涂層不溶于水，將實施例2-4中的涂覆樣品在去離子水中放置3月，然后暴露于0.05％剛果紅染料(可與乙烯基吡咯烷酮絡合)的含水溶液中。所有樣品均變紅。輕輕擦拭或用濕的手指摩擦，不會除去涂層。
表1(所有量均是重量份，除非特別說明)

*2-苯基乙氧基丙烯酸酯**2，4，6-三甲基-苯甲酰二苯基氧化膦實施例5-7除了涂層共聚物含有下表2所示的組分外，根據(jù)實施例1-4的上述步驟制備涂覆的植入板片。使用Kulzer Palatray CU儀固化實施例5和6的配料1小時。使用相同的儀器固化實施例7的配料0.75小時。在所有的三個實施方案中，制備溶于50∶50(重量份)乙醇∶2-戊酮溶劑的4-5％共聚物溶液作為涂層溶液，通過Gelman玻璃纖維高級分離片過濾并通過浸漬涂層法將其涂覆到植入板片上。室溫下在空氣中干燥涂覆的植入板片15分鐘，然后在70℃下烘烤30分鐘。
這些實施例表明NVP與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸4-苯丁酯的共聚物水解時，與NVP與2-PEMA的共聚物相比，產(chǎn)生嚴重的混濁。實施例6中僅有9.1％含水可提取物且水解時僅輕微混濁。相比之下，實施例5和7水解時是不透明的。實施例5開裂嚴重并在去離子水中在55℃下加熱時開始崩解。實施例7得到20.6％的含水可提取物。
表2(所有量均是重量份)

實施例8除了涂層共聚物含有下表3所示的組分外，根據(jù)實施例1-4的上述步驟制備涂覆的植入板片。如以上實施例1-4的實施方案，使用KulzerPalatray CU儀固化涂層1小時。制備溶于50∶50(重量份)乙醇∶2-戊酮溶劑的5.7％涂層共聚物溶液作為涂層溶液。將植入板片浸入涂層料中之后，使涂覆的植入板片室溫下空氣干燥，接著在80℃下烘烤20分鐘。接著將涂覆的板片室溫下置于去離子水中過夜，然后輕輕擦拭或用濕的手指摩擦涂層并進行生霧(即呼吸)試驗。呼氣時將板片靠近嘴。若存在涂層，在板片上幾乎沒有任何冷凝。然而若涂層不再存在，則表面會生霧。在該實施方案中，試驗板片生霧，表明在輕輕擦拭或用濕的手指摩擦涂層時涂層已被除去。
表3(所有量均是重量份)

通過一些優(yōu)選的實施方案已描述了本發(fā)明，然而，應當理解的是其它具體的形式或變化也可包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，而沒有脫離其精神或主要特征。因此，上述的實施方案被認為各方面均是示例性而不是限制性的，本發(fā)明的范圍通過所附的權利要求而不是前述的說明書來表示。
權利要求
1.一種用于外科植入物的共聚物涂層組合物，其中該涂層組合物含非共價交聯(lián)的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”)的共聚物，和該涂層組合物可吸收約40-90％的水。
2.權利要求1的涂層組合物，其中(甲基)丙烯酸2-苯乙酯是甲基丙烯酸2-苯乙酯。
3.權利要求1的涂層組合物，其中涂層組合物可吸收約65-75％的水。
4.權利要求1的涂層組合物，其中共聚物含約25-60％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和約40-75％N-乙烯基吡咯烷酮。
5.權利要求4的涂層組合物，其中共聚物含約35-45％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和約40-50％N-乙烯基吡咯烷酮。
6.權利要求1的涂層組合物，其中涂層組合物進一步含一種或多種選自下列的組分可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP組分共聚的UV吸收劑、可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和NVP組分共聚的阻擋藍光的色料、反應性增塑劑和鏈轉(zhuǎn)移劑。
7.權利要求6的涂層組合物，其中涂層組合物含選自聚乙二醇(200-2000)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯的反應性增塑劑。
8.權利要求7的涂層組合物，其中反應性增塑劑是聚乙二醇(400)單甲基醚單甲基丙烯酸酯。
9.權利要求6的涂層組合物，其中涂層組合物含選自1-十二烷硫醇和2-巰基乙醇的鏈轉(zhuǎn)移劑。
10.一種含涂層和基質(zhì)的涂覆的外科植入物，其中通過疏水的相互作用將涂層附著在基質(zhì)上，該涂層的厚度為約0.01-1微米，和該涂層含非共價交聯(lián)的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”)的共聚物，使得涂層可吸收約40-90％的水。
11.權利要求10的涂覆的外科植入物，其中基質(zhì)含疏水丙烯酸材料。
12.一種向外科植入物上涂覆涂層的方法，包括下述步驟a)制備未交聯(lián)的含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物，使得共聚物可吸收約40-90％的水，b)使用由含水步驟和有機溶劑步驟組成的兩步提取法純化步驟a)中形成的共聚物，c)通過將步驟b)中純化的共聚物溶于有機溶劑以形成涂層溶液，d)向植入物上涂覆涂層溶液，e)干燥植入物上的涂層溶液，使得步驟b)中純化的共聚物疏水附著在植入物上。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于植入物的親水涂層。涂層疏水結(jié)合在植入物上,但與植入物的表面不發(fā)生共價交聯(lián)或共價粘附。
文檔編號C09D139/06GK1371263SQ00812277
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月24日 優(yōu)先權日1999年9月2日
發(fā)明者A·R·萊波尤弗 申請人:愛爾康公司