一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法，以化合物L(fēng)B-2為原料，經(jīng)氧化和氫化反應(yīng)，然后處理即可得到高純度魯比前列酮化合物，其中氧化反應(yīng)采用戴斯馬丁氧化劑，氫化反應(yīng)為一步氫化。本發(fā)明簡化了生產(chǎn)工藝，反應(yīng)總收率高，同時(shí)制得了高純度的魯比前列酮化合物。
【專利說明】
一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 魯比前列酮是一種前列腺素衍生物，屬于選擇性氯離子通道激活劑，可選擇性活 化位于胃腸道上皮尖端管腔細(xì)胞膜上的2型氯離子通道（CIC-2)，增加腸液的分泌和腸道 的運(yùn)動(dòng)性，從而增加排便，減輕慢性特發(fā)性便秘的癥狀，且不會(huì)改變血漿中鈉和鉀的濃度。 具備新穎的作用機(jī)制和優(yōu)異的臨床效果。
[0003] 魯比前列酮，結(jié)構(gòu)如下： 兒 〇 切鏈
[0004] 其存在互變異構(gòu)體U F, F □ H〇^l a% F 〇 。 .，
[0005] 歐洲專利申請(qǐng)EP0503887A2公開了一種合成魯比前列酮的方法，該方法以科銳二 醇為原料，采用THP保護(hù)基保護(hù)11位羥基，先后構(gòu)建前列素的a鏈和w鏈，再經(jīng)過多步上 保護(hù)和解保護(hù)得到魯比前列酮。
[0006]
[0007] 所述文獻(xiàn)中LB-3制備LB-B的反應(yīng)中，采用Collins reagent作為氧化劑，操作 較為繁瑣，且成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。LB-B制備魯比前列酮的反應(yīng)需要先成雙環(huán)得到 LB-A，然后氫化還原，步驟長、收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明所制得的高純度魯比前列酮化合物優(yōu)選純度在99. 5%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為 99. 7%以上。
[0010] 本發(fā)明所提供的魯比前列酮化合物的制備方法，以化合物L(fēng)B-2為原料，經(jīng)氧 化和氫化反應(yīng)，即可得到高純度魯比前列酮化合物，其中氧化反應(yīng)采用戴斯馬丁氧化劑 (Dess-Martin)，氫化反應(yīng)為一步催化氫化。反應(yīng)方程式如下：
[0011]
[0012] 其中R為羥基保護(hù)基，優(yōu)選為四氫呋喃基（THP)或芐基（Bn)。
[0013] 所述的魯比前列酮化合物的制備方法中，化合物L(fēng)B-2為原料經(jīng)氧化反應(yīng)制得 LB-1的方法包括：將戴斯馬丁氧化劑加入有機(jī)溶劑中，加入LB-2反應(yīng)，經(jīng)后處理得到LB-1 成品。
[0014] 其中所述戴斯馬丁氧化劑的用量與LB-2的用量質(zhì)量比優(yōu)選為1~2 :1，反應(yīng)溫度 優(yōu)選為25~35 °C。
[0015] 所述后處理步驟包括：將反應(yīng)液加入Na2S20jP NaHCO 3的混合水溶液中，經(jīng)有機(jī)溶 劑萃取，經(jīng)干燥，濃縮，柱層析純化得到LB-1成品。
[0016] 所述的魯比前列酮化合物的制備方法中，LB-1制備魯比前列酮化合物的步驟包 括：LB-1和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)釜中，置換氮?dú)?，加入鈀碳，置換氫氣，控制溫度、氣壓反應(yīng)， 經(jīng)后處理得到魯比前列酮成品。
[0017] 其中所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為45_55°C，所述氣壓優(yōu)選為4-8atm，氫化反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選 為 6-10h。
[0018] 所述后處理包括：反應(yīng)完全后，置換氮?dú)猓闉V，濾液減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純 化，收集分離液，減壓濃縮，干燥即得魯比前列酮成品。
[0019] 本發(fā)明中所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為醇類、酯類或二氯甲烷。
[0020] 本發(fā)明提供的以化合物L(fēng)B-2為原料，經(jīng)氧化和氫化反應(yīng)，即得到高純度魯比前列 酮化合物，氧化反應(yīng)采用戴斯馬丁氧化劑，氫化反應(yīng)為一步氫化，簡化了生產(chǎn)工藝，反應(yīng)總 收率高，同時(shí)制得了高純度的魯比前列酮化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技 術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說明。需要理解的是，下述實(shí)施例只為更好地說明本發(fā)明而給出，并不是 對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的限制。
[0022] 本發(fā)明實(shí)施例中產(chǎn)品純度采用如下HPLC條件檢測得到：
[0023] 色譜柱：C18 柱（250mm*4. 6mm, 5 u m)
[0024] 流動(dòng)相：0? 01 %三氟乙酸水溶液-乙腈（50:50)
[0025] 流速：1.0ml/min
[0026] 檢測波長：294nm
[0027] 進(jìn)樣量：100ul
[0028] 本發(fā)明中LB-2可以參考EP0503887中的方法，以THP或Bn保護(hù)科銳二醇11位羥 基制得。
[0029] 實(shí)施例 1 :⑵-7- [ (1R，2R，3R) -2- (4, 4-二氟-3-氧代辛基）-5-氧代-3-(芐 基-2-氧代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-1)的制備
[0030] 將Dess-Martin氧化劑（80g)與二氯甲烷（400mL)混合，冰水浴冷卻，控制內(nèi) 溫0 ~10°C，加入（2)-7-[(11?，21?，31?，53)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基）-5-羥基-3-(芐 基-2-氧代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-2) (50g)。加完后，反應(yīng)液加熱至25°C，攪拌 3-5h，原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢倒入350g Na2S20jP 160g NaHC03&水溶液（1L)，攪拌 15-30分鐘，加500mL二氯甲烷萃取，分液，水層用二氯甲烷（500mL)反萃，合并二氯甲烷層， 水洗，食鹽水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉，過濾，濃縮。柱層析純化，正己烷/乙酸乙酯=5/1 淋洗，收集分離液，減壓濃縮，干燥得到LB-1 (46g，收率90 %，HPLC純度99. 32 % )。
[0031] 實(shí)施例 2 :7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(l，1-二氟戊基）-2_ 羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二 烯并吡喃-5-基]庚酸（魯比前列酮）的制備
[0032] 將⑵[ (1R, 2R, 3R)(4, 4--氣 _3-氧代羊基）氧代(芐基氧 代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-1) (42g)和乙酸乙酯（420mL)裝入1L中壓反應(yīng)釜，置換 氮?dú)猓尤氚烟迹?.2g)，置換氫氣。45°C，8atm下氫化6h，原料反應(yīng)完全。置換氮?dú)?，抽濾， 濾液減壓濃縮。硅膠柱層析純化，正己烷/乙酸乙酯=3/1淋洗，收集分離液，減壓濃縮， 干燥得到7_[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2_(l, 1-二氟戊基）_2_羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并批 喃-5-基]庚酸（魯比前列酮）（26g，收率96%，HPLC純度99. 76% )。
[0033] 實(shí)施例 3 : (Z) _7_ [ (1R, 2R, 3R) _2_ (4, 4_ 二氣 _3_ 氧代羊基）_5_ 氧代 _3_ (節(jié) 基-2-氧代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-1)的制備
[0034] 將Dess-Martin氧化劑（100g)與二氯甲烷（450mL)混合，冰水浴冷卻，控制內(nèi) 溫0 ~10°C，加入（2)-7-[(11?，21?，31?，53)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基）-5-羥基-3-(芐 基-2-氧代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-2) (50g)。加完后，反應(yīng)液加熱至35°C，攪拌 5h，原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢倒入350g Na2S20jP 160g NaHC03&水溶液（1L)，攪拌30 分鐘，加500mL二氯甲烷萃取，分液，水層用二氯甲烷（500mL)反萃，合并二氯甲烷層，水洗， 食鹽水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉，過濾，濃縮。柱層析純化，正己烷/乙酸乙酯=5/1淋洗， 收集分離液，減壓濃縮，干燥得到LB-1 (48g，收率92%，HPLC純度99. 18% )。
[0035] 實(shí)施例 4 :7_[ (2R, 4aR, 5R, 7aR) _2_ (1，1_ 二氣戊基）_2_ 羥基 _6_ 氧代八氧環(huán)戊二 烯并吡喃-5-基]庚酸（魯比前列酮）的制備
[0036] 將⑵[ (1R, 2R, 3R)(4, 4--氣 _3-氧代羊基）氧代(芐基氧 代）_環(huán)戊基]-5-庚烯酸芐酯（LB-1) (420g)和乙酸乙酯（4. 2L)裝入50L中壓反應(yīng)釜，置 換氮?dú)?，加入鈀碳（40g)，置換氫氣。55°C，4atm下氫化10h，原料反應(yīng)完全。置換氮?dú)猓?濾，濾液減壓濃縮。硅膠柱層析純化，正己烷/乙酸乙酯=3/1淋洗，收集分離液，減壓濃 縮，干燥得到7 _[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2_(l, 1-二氟戊基）_2_羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并 吡喃-5-基]庚酸（魯比前列酮）（250g，收率93 %，HPLC純度99. 83 % )。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度魯比前列麗化合物的制備方法，W化合物L(fēng)B-2為原料，經(jīng)氧化和氨化反 應(yīng)，即可得到高純度魯比前列麗化合物，反應(yīng)方程式如下：其中氧化反應(yīng)采用戴斯馬了氧化劑，氨化反應(yīng)為一步催化氨化，R為居基保護(hù)基。2. 如權(quán)利要求1所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述高純度魯比 前列麗化合物純度純度在99. 5% W上，優(yōu)選為99. 7% W上。3. 如權(quán)利要求1所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述R為四氨巧喃 基或予基。4. 如權(quán)利要求1所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，化合物L(fēng)B-2為原 料經(jīng)氧化反應(yīng)制得LB-I的方法包括；將戴斯馬了氧化劑加入有機(jī)溶劑中，加入LB-2反應(yīng)， 經(jīng)后處理得到LB-I成品。5. 如權(quán)利要求4所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述戴斯馬了氧 化劑的用量與LB-2的用量質(zhì)量比為1~2 ;1，所述反應(yīng)溫度為25~35°C。6. 如權(quán)利要求4所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理步驟 包括；將反應(yīng)液加入NazSzOs和NaHCO 3的混合水溶液中，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取，經(jīng)干燥，濃縮，柱 層析純化得到LB-I成品。7. 如權(quán)利要求1所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，LB-I制備魯比前 列麗化合物的步驟包括；LB-I和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)蓋中，置換氮?dú)?，加入鉛碳，置換氨氣， 控制溫度、氣壓反應(yīng)，經(jīng)后處理得到魯比前列麗成品。8. 如權(quán)利要求7所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，其中所述反應(yīng)溫 度為45-55°C，所述氣壓優(yōu)4-8atm，氨化反應(yīng)時(shí)間為6-lOh。9. 如權(quán)利要求7所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述后處理包括： 反應(yīng)完全后，置換氮?dú)?，抽濾，濾液減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化，收集分離液，減壓濃縮，干 燥即得魯比前列麗成品。10. 如權(quán)利要求4或7所述的魯比前列麗化合物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶 劑為醇類、醋類或二氯甲焼。
【文檔編號(hào)】C07D311/94GK105985309SQ201510063336
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日
【發(fā)明人】張健, 俞蔣輝, 王潤卿, 錢智理
【申請(qǐng)人】蘇州朗科生物技術(shù)有限公司