一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，包括如下步驟：1)將六水合三氯化鐵溶解到DMF溶液中；2)將2?氨基對苯二甲酸溶解到DMF溶液中；3)將步驟1和2制備的溶液混合均勻，于反應(yīng)釜中90℃密閉反應(yīng)40分鐘；4)向步驟3的反應(yīng)溶液中加入甘油，升溫至100℃反應(yīng)4小時；5)冷卻、離心、分離干燥既得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，使MOF材料的粒徑減小到500nm，同時不改變其形貌和純度，并保留原有的優(yōu)點(diǎn)，有利于在體內(nèi)運(yùn)輸，更加適于用作藥物載體。
【專利說明】
一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及納米醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制 備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 金屬有機(jī)骨架(metal-organic frameworks，MOFs)，又稱金屬有機(jī)配位聚合物 (metal-organic coordination，M0CPs)，多孔配位聚合物（porous coordination polymer，PCP)等，是由金屬中心離子與有機(jī)配體通過無限配位方式形成的一種多孔材料。 因其具有規(guī)則的幾何構(gòu)型、可調(diào)節(jié)的孔徑和粒徑、巨大的比表面積、暴露的不飽和金屬位點(diǎn) 等良好特性，在物質(zhì)的吸附與分離、化學(xué)及生物催化、藥物的靶向運(yùn)輸和釋放等方面得到較 好的應(yīng)用，備受材料學(xué)家、化學(xué)家、醫(yī)學(xué)家等各領(lǐng)域科研工作者的廣泛關(guān)注。國內(nèi)外對該材 料的研究主要集中在合成結(jié)構(gòu)新穎、具有優(yōu)良性能的新型金屬有機(jī)骨架并對其進(jìn)行特征性 修飾，以及闡明其合成規(guī)則，用于設(shè)計具有特定結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的MOFs。目前，合成預(yù)期目標(biāo)的 MOFs依然較難，對其各方面特性的原理等基礎(chǔ)性研究也不夠透徹，但這絲毫沒有掩蓋該材 料在各個領(lǐng)域顯示出的巨大的應(yīng)用價值。
[0003] 由于MOFs具有較高的比表面積、較大的孔徑、可調(diào)節(jié)的粒徑、生物可降解性、合成 后可修飾性等，顯現(xiàn)出諸多適于載藥的特質(zhì)，使其應(yīng)用的重點(diǎn)從一開始的儲氫、催化等轉(zhuǎn)移 到藥物的裝載和靶向運(yùn)輸?shù)确矫妗ＴS多研究均表明MOFs可同時實(shí)現(xiàn)高載藥量和有效控制藥 物進(jìn)行緩釋，部分MOFs還具有熒光和磁性，使得對其進(jìn)行載藥量的測定和緩釋的檢測以及 藥物在機(jī)體內(nèi)的分布狀況更加方便。另一方面，一些金屬離子是許多人體生理活動所必不 可少的物質(zhì)，許多重要的生命活動需要它們的參與。Fe作為人體組織中所必需的微量金屬 元素，選擇Fe 3+作為中心離子來合成MOFs較適宜用作藥物載體的研究，其降解后不易對機(jī)體 造成傷害，且該類MOFs較以其他金屬為中心離子的MOFs具有更好的生物相容性，使得相比 于其他材料，更適用于作為藥物載體進(jìn)行研究與應(yīng)用。
[0004] 水（溶劑）熱法是利用聚四氟乙烯反應(yīng)釜在高溫高壓條件下合成特殊物質(zhì)及培養(yǎng) 高質(zhì)量晶體的一種方法，是目前合成MOFs材料應(yīng)用最為成熟的方法，該種方法通常選用水、 醇類（甲醇、乙醇）、胺類(DMF、乙二胺、三乙胺等）作為反應(yīng)溶劑，在自身壓力的條件下反應(yīng) 生成產(chǎn)物。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以用于常溫常壓下不溶或者難容化合物的合成，其方法簡 單且得到的晶體晶型較好。鄭州大學(xué)2014年4月公開的碩士學(xué)位論文《金屬有機(jī)骨架作為化 學(xué)傳感器以及多西他賽藥物載體的研究》，公開了葉酸修飾的MIL-lOl(Fe)作為藥物載體的 研究，其4.3.1.1節(jié)公開111^-101卬6)的合成 :稱取4511^81'(：，置于251^反應(yīng)釜的聚四氟乙烯 的內(nèi)膽中，加入12.5mL超純水，混勻呈淡黃色渾濁液，再向其中加入70mg FeCl3 · 6H20,混勻 后置于微波爐中，100W微波反應(yīng)15min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液離心（10000rpm，5min)后棄 去上清，沉淀反復(fù)水洗，離心得沉淀，60°C真空干燥過夜，除去孔道中的溶劑水分子。該文獻(xiàn) 以2-氨基對苯二甲酸為配體，以FeCl 3 · 6H20作為金屬形成一種MOFs材料，利用微波反應(yīng)，對 MIL-101 (Fe)粒徑進(jìn)行改進(jìn)，得到粒徑在200-300之間的納米M0F材料。本領(lǐng)域技術(shù)人員知 曉，用于構(gòu)建MOFs的金屬離子和有機(jī)配體眾多，以及配體方式多樣，MOFs材料具有多樣的結(jié) 構(gòu)和形貌。此外，在相同的金屬中心、配體及配位方式的條件下，MOFs的合成還受到溶劑、反 應(yīng)溫度等其他因素的影響。對于不同的合成條件將會獲得不同結(jié)構(gòu)的金屬有機(jī)骨架。
[0005] 縱觀目前MOFs在載藥領(lǐng)域的研究情況，限制該材料應(yīng)用的主要因素如下：該材料 水溶性不好，不利于進(jìn)一步利用；大部分MOFs為晶體結(jié)構(gòu)，且粒徑在微米級，限制了其在體 內(nèi)的運(yùn)輸。因此針對現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，有必要提供一種新型M0F材料的制備方法，使其具有 生物相容性好、粒徑低、載藥量高的優(yōu)良性能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制 備方法。
[0007] 本發(fā)明的再一的目的是，提供由如上所述制備方法制備的金屬有機(jī)骨架材料。
[0008] 本發(fā)明的另一的目的是，提供如上所述金屬有機(jī)骨架材料的用途。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0010] -種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，包括如下步驟：
[0011] 1)將六水合三氯化鐵溶解到DMF溶液中；
[0012] 2)將2-氨基對苯二甲酸溶解到DMF溶液中；
[0013 ] 3)將步驟1和2制備的溶液混合均勻，于反應(yīng)釜中90 °C密閉反應(yīng)40分鐘；
[0014] 4)向步驟3的反應(yīng)溶液中加入甘油，升溫至100°C反應(yīng)4小時；
[0015] 5)冷卻、離心、分離干燥既得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0016] 優(yōu)選地，所述步驟1)將六水合三氯化鐵溶解到DMF溶液中，加熱到90°C。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟2)將2-氨基對苯二甲酸溶解到DMF溶液中，加熱到90°C。
[0018] 優(yōu)選地，所述制備方法的具體步驟如下：
[0019] 1)將0.187g六水合三氯化鐵溶解到5ml DMF中標(biāo)記為①，將0.115g 2-氨基對苯二 甲酸溶解到10mL DMF中標(biāo)記為②，分別加熱到90°C，并將聚四氟乙烯反應(yīng)釜90°C水浴加熱 備用；
[0020] 2)將①和②倒入反應(yīng)釜中充分混合均勻，擰緊反應(yīng)釜，繼續(xù)90°C加熱40min;
[0021] 3)打開反應(yīng)釜，加入lmL甘油，關(guān)閉反應(yīng)釜，升溫到100°C加熱4h，取出反應(yīng)釜，冷卻 至室溫后，l〇〇〇〇r/min離心20min分離M0F，用DMF、無水乙醇、超純水分別洗滌3次，35°C真空 干燥24h，即得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0022] 所述金屬有機(jī)骨架材料的粒徑為400-500nm。
[0023]所述金屬有機(jī)骨架材料裝載姜黃素，姜黃素：M0F = 2:1，反應(yīng)5天的載藥量為 93.1%〇
[0024]所述金屬有機(jī)骨架材料裝載姜黃素，體外釋放90%姜黃素的時間為20_25h。
[0025]為實(shí)現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0026]由如上任一所述制備方法制備的金屬有機(jī)骨架材料。
[0027]為實(shí)現(xiàn)上述第三個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0028] 如上所述金屬有機(jī)骨架材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。所述藥物為姜黃素。
[0029] 本發(fā)明通過對溫度的改變和調(diào)節(jié)劑的選擇，制備出一種新型M0F，不僅保留了原有 MOF的形貌和純度以及良好的生物相容性、高載藥量等優(yōu)良性能，還將其粒徑由原先的2μπι 調(diào)節(jié)到500nm，并以姜黃素為目標(biāo)藥物對其性能進(jìn)行研究。
[0030] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：
[0031] 1、本發(fā)明的制備方法具有工藝簡單、重復(fù)性好、產(chǎn)率高、工藝條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。
[0032] 2、本發(fā)明的金屬有機(jī)骨架材料具有高載藥量、可控制緩釋、生物相容性較好、體內(nèi) 可降解的優(yōu)點(diǎn)。
[0033] 3、本發(fā)明通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，使M0F材料的粒徑減小到500nm，同時不改變其 形貌和純度，并保留原有的優(yōu)點(diǎn)，有利于在體內(nèi)運(yùn)輸，更加適于用作藥物載體。
【附圖說明】
[0034]附圖1為實(shí)施例1制備的M0F電鏡照片。
[0035]附圖2為實(shí)施例1制備的M0F體外釋藥結(jié)果。
[0036]附圖3為對比例1制備的M0F電鏡照片。
[0037]附圖4為對比例2制備的M0F電鏡照片。
[0038]附圖5為對比例3制備的M0F電鏡照片。
[0039]附圖6為對比例4制備的M0F電鏡照片。
[0040]附圖7為對比例5制備的M0F電鏡照片。
[0041 ]附圖8為對比例6制備的M0F電鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0042]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。
[0043] 實(shí)施例1
[0044] -、M0F 的合成
[0045] (1)將0.187g六水合三氯化鐵溶解到5mlDMF中標(biāo)記為①，將0.115g 2-氨基對苯二 甲酸溶解到10mL DMF中標(biāo)記為②，分別加熱到90°C，并將聚四氟乙烯反應(yīng)釜90°C水浴加熱 備用。
[0046] (2)將①和②倒入反應(yīng)釜中充分混合均勻，擰緊反應(yīng)釜，繼續(xù)90°C加熱40min。
[0047] (3)隨后打開反應(yīng)釜，加入lmL甘油作為調(diào)節(jié)劑，關(guān)閉反應(yīng)釜，升溫到100°C加熱4h。 取出反應(yīng)釜，冷卻至室溫后，l〇〇〇〇r/min離心20min分離M0F，用DMF、無水乙醇、超純水分別 洗滌3次，35 °C真空干燥24h，即得。
[0048]圖1為M0F合成樣品電鏡照片，本實(shí)施合成的M0F材料粒徑為400-500nm。
[0049]二、裝載姜黃素與載藥量的測定
[0050] 將20mg姜黃素與10mg M0F放入50mL無水乙醇中，攪拌均勾，使其混合5天，然后 10000r/min離心20min，35°C真空干燥24h即可。
[0051 ] 取干燥好的復(fù)合物5mg加入到500yL DMS0和100yL濃鹽酸的混合液中，超聲處理 30min，再加10mL無水乙醇稀釋，測量吸光度(根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行稀釋），計算金屬有機(jī)骨架 中藥物含量，載藥量=藥物質(zhì)量/藥物-載體復(fù)合物總質(zhì)量。計算得出姜黃素的載藥量為 93.1%〇
[0052] 三、體外釋藥
[0053] 取5mg載藥的M0F，放入透析袋中扎牢，置于250mL PBS緩沖液中，再加入約10mL乙 醇促進(jìn)姜黃素的溶解，37 °C恒溫震蕩，速率為100r/min，每小時取5mL溶液測吸光度，同時補(bǔ) 充5mL新鮮緩沖溶液，根據(jù)測得的吸光度繪制累計釋放曲線。結(jié)果如圖2所示，姜黃素在24h 左右完全釋放。
[0054] 對比例1
[0055] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第二步中反應(yīng)溫度為l〇〇°C。結(jié)果:所合成的M0F粒徑為2000nm(圖3)，載藥量的測定顯示姜 黃素的載藥量為97.1 %，體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素難以釋放。
[0056] 對比例2
[0057] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第二步中反應(yīng)溫度為80°C。結(jié)果:所合成的M0F粒徑大小不一，結(jié)構(gòu)混亂（圖4)，載藥量的測 定顯示所合成的M0F無法裝載姜黃素。
[0058] 對比例3
[0059] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第三步中反應(yīng)溫度為90 °C。結(jié)果:所合成的M0F粒徑為2000nm(圖5)，載藥量的測定顯示姜黃 素的載藥量為9.9%，體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素難以釋放。
[0060] 對比例4
[0061] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第三步中反應(yīng)溫度為ll〇°C。結(jié)果:所合成的M0F結(jié)構(gòu)塌陷（圖6)，載藥量的測定顯示所合成 的M0F無法裝載姜黃素。
[0062] 對比例5
[0063] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第三步中反應(yīng)所用的調(diào)節(jié)劑為醋酸鈉。結(jié)果:所合成的M0F粒徑為200nm(圖7)，載藥量的測 定顯示姜黃素的載藥量為7%，體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素難以釋放。
[0064] 對比例6
[0065] M0F的合成方法、參數(shù)、載藥量的測定及體外釋放測定同實(shí)施例1，不同之處在于： 第三步中反應(yīng)所用的調(diào)節(jié)劑為丙二醇。結(jié)果:所合成的M0F結(jié)構(gòu)塌陷（圖8)，載藥量的測定顯 示所合成的M0F無法裝載姜黃素。
[0066]表 1
[0068]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 將六水合三氯化鐵溶解到DMF溶液中； 2) 將2-氨基對苯二甲酸溶解到DMF溶液中； 3) 將步驟1和2制備的溶液混合均勻，于反應(yīng)釜中90 °C密閉反應(yīng)40分鐘； 4) 向步驟3的反應(yīng)溶液中加入甘油，升溫至100 °C反應(yīng)4小時； 5) 冷卻、離心、分離干燥既得目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，所述步驟1) 將六水合三氯化鐵溶解到DMF溶液中，加熱到90°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，所述步驟2) 將2-氨基對苯二甲酸溶解到DMF溶液中，加熱到90°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，具體步驟如 下： 1) 將0.187g六水合三氯化鐵溶解到5ml DMF中標(biāo)記為①，將0.115g 2-氨基對苯二甲酸 溶解到IOmL DMF中標(biāo)記為②，分別加熱到90°C，并將聚四氟乙烯反應(yīng)釜90°C水浴加熱備用； 2) 將①和②倒入反應(yīng)釜中充分混合均勻，擰緊反應(yīng)釜，繼續(xù)90 °C加熱40min; 3) 打開反應(yīng)釜，加入ImL甘油，關(guān)閉反應(yīng)釜，升溫到100 °C加熱4h，取出反應(yīng)釜，冷卻至室 溫后，lOOOOr/min離心20min分離MOF，用DMF、無水乙醇、超純水分別洗滌3次，35°C真空干燥 24h，即得。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，所述金屬有 機(jī)骨架材料的粒徑為400-500nm。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，所述金屬有 機(jī)骨架材料裝載姜黃素，姜黃素 :MOF = 2:1，反應(yīng)5天的載藥量為93.1 %。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述納米級金屬有機(jī)骨架材料的制備方法，其特征在于，所述金屬有 機(jī)骨架材料裝載姜黃素，體外釋放90 %姜黃素的時間為20-25h。8. 權(quán)利要求1-4任一所述制備方法制備的金屬有機(jī)骨架材料。9. 權(quán)利要求8所述的金屬有機(jī)骨架材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為姜黃素。
【文檔編號】C07F15/02GK105949247SQ201610311302
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】劉克海, 余倩, 張亞光, 韓娟娟, 胡靜, 鄔軍文, 張敏
【申請人】上海海洋大學(xué)