本發(fā)明涉及一種沉香粉中藥泡服飲片，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

中藥沉香為瑞香科植物白木香aquilariasinensis(lour.)gilg含有樹脂的木材。全年均可采收，割取含樹脂的木材，除去不含樹脂的部分，陰干而得。沉香，辛、苦，微溫。歸脾、胃、腎經(jīng)，是《中國藥典》2015年版一部收載的重要常用中藥之一，具有行氣止痛，溫中止嘔，納氣平喘。用于胸腹脹悶疼痛，胃寒嘔吐呃逆，腎虛氣逆喘急。用法與用量為后下。

沉香揮發(fā)油含芐基丙酮、對甲氧基芐基丙酮等，殘渣中有氫化桂皮酸、對甲氧基氫化桂皮酸、沉香呋喃類白木香醇(baimuxinol)和去氫木香醇(dehydrobaimuxinol)等。同時，沉香含沉香螺醇(agaro-spirol)、沉香醇(agarol)、沉香四醇(agarotetrol)、沉香呋喃(agarofuran)、二氫沉香呋喃、4-羥基二氫沉香呋喃、3,4-二羥基二氫沉香呋喃、去甲沉香呋喃酮(nor-ketoaga-rofuran)、芹子烷(selinane)等。此外還含有色酮類及倍半萜類化合物。沉香對人體型結(jié)核桿菌有完全抑制作用；對傷寒桿菌及福氏桿菌，亦有強(qiáng)烈的抗菌效能；麻醉、止痛、肌松作用；鎮(zhèn)靜、止喘、抗組胺作用；腸平滑肌解痙作用；降壓作用等等。

《中國藥典》2015版一部沉香項下【炮制】方法為除去枯廢白木，劈成小塊。用時搗碎或研成細(xì)粉。本發(fā)明只涉及沉香細(xì)粉。由于其傳統(tǒng)飲片的服用方法是水煎服用，沉香的傳統(tǒng)服用方法給患者帶來不便；中藥沉香往往在其生長過程中易被霉菌污染，從而給其用藥安全帶來風(fēng)險。

“泡服飲片”名稱的出現(xiàn)是在《中國藥典》2015版四部對泡服飲片列有微生物限度標(biāo)準(zhǔn)上，至今沒有國家統(tǒng)一的該類飲片的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，沉香粉產(chǎn)品也不例外。此外，由于每味中藥所含有的化學(xué)成分非常復(fù)雜，加之產(chǎn)地不同，品質(zhì)不一樣，其含量質(zhì)量要求往往是以其指標(biāo)成分或有效成分的含量達(dá)到某一值以上(毒性成分除外)，加上有效成分大都儲存其細(xì)胞中，如此種種原因，中藥飲片沉香(粉)作為藥品，至今仍未有科學(xué)的“有效期”。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種沉香粉中藥泡服飲片。

本發(fā)明的沉香粉中藥泡服飲片，其制備工藝如下：

1)將沉香原藥材凈制、水洗、干燥后粉碎，得到中間體；

2)檢驗中間體，包裝后進(jìn)行電子束輻照滅菌；

3)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗，包裝后得到成品；

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，將沉香原藥材粉碎成80-120目；

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為3-10kgy。

優(yōu)選地，

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，將沉香原藥材粉碎成120目；

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為3kgy。

本發(fā)明是通過現(xiàn)代天然藥物分析手段和中藥制藥工藝，將傳統(tǒng)中藥飲片沉香制成符合現(xiàn)行國家相關(guān)藥品法規(guī)、《中國藥典》2015年版一部及四部標(biāo)準(zhǔn)、可用熱開水泡服的『沉香(粉)』中藥泡服飲片。本發(fā)明的『沉香(粉)』中藥泡服飲片gmp生產(chǎn)工藝及其泡服飲片質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，可使『沉香(粉)』產(chǎn)品的熱水(80-90℃)浸泡浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量較傳統(tǒng)中藥飲片沉香水煎(后下)提高20～30％，產(chǎn)品微生物限度檢驗結(jié)果則能完全符合相關(guān)泡服飲片。適合具有相關(guān)藥品gmp資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，同時，產(chǎn)品長期穩(wěn)定，有效期可達(dá)10年。

附圖說明

圖1為沉香粉(1克)不同細(xì)度水煎與熱水浸泡(80-90℃)；

圖2為沉香粉(1克)不同細(xì)度水煎與熱水浸泡(80-90℃)沉香四醇(毫克)比較；

圖3為沉香粉經(jīng)電子束輻照滅菌(3kgy)工藝處理前后hplc特征圖譜；6個特征峰，峰1：沉香四醇；峰3：8-氯-2-(2-苯乙基)-5，6，7-三羥基-5，6，7，8-四氫色酮；峰5：6，4’-二羥基-3’-甲氧基-2(2-苯乙基)色酮。

圖4為沉香粉經(jīng)電子束輻照滅菌(3kgy)工藝處理后提取物hplc特征圖譜；

圖5為沉香的加速穩(wěn)定性考察。

圖6為沉香的對照特征圖譜。6個特征峰中，峰1：沉香四醇；峰3：8-氯-2-(2-苯乙基)-5，6，7-三羥基-5，6，7，8-四氫色酮；峰5：6，4’-二羥基-3’-甲氧基-2(2-苯乙基)色酮。

表1為沉香粉(80目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表2為沉香粉(100目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表3為沉香粉(120目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)；

表4為沉香粉(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表5為沉香粉(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表6為沉香粉(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)；

表7為沉香粉(80目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表8為沉香粉(100目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表9為沉香粉(120目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表10為沉香粉(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表11為沉香粉(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表12為沉香粉(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)；

表13為電子束照射劑量對不同細(xì)度(篩目)的沉香粉粉的滅菌效果；

表14為沉香粉微生物限度穩(wěn)定性檢查；

表15為沉香粉滅菌后沉香四醇含量(％)；

表16為沉香粉滅菌前沉香四醇含量(％)。

具體實施方式

本發(fā)明中，沉香chenxiang說明如下：

【來源】本品為瑞香科植物白木香aquilariasinensis(lour.)gilg含有樹脂的木材。

【炮制】本品按沉香【炮制】項下沉香經(jīng)凈制、碰碎、干燥(離地)、粉碎、干燥、包裝制成的小包裝沉香(粉)。

【成品性狀】本品為黃白色至褐色粉末。氣芳香，味苦。

【裝量差異】±8％[參照《中國藥典》2015年版四部通則0115]。

【鑒別】(1)橫切面：本品為粉末成品，其檢驗規(guī)定見藥材檢驗結(jié)果。

(2)取〔浸出物〕項下醇溶性浸出物,進(jìn)行微量升華,得黃褐色油狀物,香氣濃郁；于油狀物上加鹽酸1滴與香草醛少量,再滴加乙醇1-2滴,漸顯櫻紅色,放置后顏色加深。

(3)取本品粉末0.5g,加乙醚30ml,超聲處理60分鐘,濾過,濾液蒸干,殘渣加三氯甲烷2ml使溶解,作為供試品溶液。另取沉香對照藥材0.5g,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(通則0502)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl分別點于同一硅膠g薄層板上,以三氯甲烷-乙醚(10:1)為展開劑.展開.取出,晾干,置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的熒光斑點。

【檢查】水分不得過9.0％(《中國藥典》2015年版四部通則0832第二法)。

二氧化硫殘留量照二氧化硫殘留量測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2331)測定，不得過150mg/kg。

【特征圖譜】照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(柱長為25cm,內(nèi)徑為4.6mm,粒徑為5μm,diamonsilcl8或phenomenexlunac18色譜柱)；以乙腈為流動相a，以0.1％甲酸溶液為流動相b，按下表中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘0.7ml；柱溫為30℃；檢測波長為252nm。理論板數(shù)按沉香四醇峰計算應(yīng)不低于6000。

參照物溶液的制備取沉香對照藥材約0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加人乙醇10ml，稱定重量，超聲處理(功率250w，頻率40khz)1小時，放冷，再稱定重量，用乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液濾過，取續(xù)濾液，作為對照藥材參照物溶液。另取〔含量測定〕項下的對照品溶液，作為對照品參照物溶液。

供試品溶液的制備取〔含量測定〕項下的供試品溶液，即得。

測定法分別精密吸取參照物溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

供試品特征圖譜中應(yīng)呈現(xiàn)6個特征峰，并應(yīng)與對照葯材參照物色譜峰中的6個特征峰相對應(yīng)，其中峰1應(yīng)與對照品參照物峰保留時間相一致。結(jié)果如圖6所示。

【浸出物】照醇溶性浸出物測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2201)項下的熱浸法測定,用乙醇作溶劑,不得少于10.0％。

【含量測定】照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈為流動相a，0.1％甲酸溶液為流動相b，按下表中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；柱溫為30℃；檢測波長為252nm。理論板數(shù)按沉香四醇峰計算應(yīng)不低于6000。

對照品溶液的制備取沉香四醇對照品適量，精密稱定，加乙醇制成每lml含60μg的溶液，即得。

供試品溶液的制備取本品粉末(過三號篩)約0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加人乙醇10ml，稱定重量，浸泡0.5小時，超聲處理(功率250w，頻率40khz)1小時，放冷，再稱定重量，用乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液濾過，取續(xù)濾液，即得。

測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

本品按干燥品計算，含沉香四醇(c7h18o6)不得少于0.10％。

微生物限度檢查需氧菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為10³cfu；霉菌和酵母菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為10²cfu；不得檢出沙門菌(10g)；耐膽鹽革蘭陰性菌應(yīng)小于10⁴cfu(1g)。

【性味與歸經(jīng)】辛、苦，微溫。歸脾、胃、腎經(jīng)。

【功能與主治】行氣止痛,溫中止嘔，納氣平喘。用于胸腹脹悶疼痛，胃寒嘔吐呃逆,腎虛氣逆喘急。

【規(guī)格】每袋1克，或2克，或3克，或4克，或5克。

【用法與用量】l～5g，沸水泡服。

【注意】孕婦慎用。

【貯藏】密閉，置陰涼干燥處。

【有效期】五年。

編制依據(jù)：《中國藥典》2015年版一部沉香項下標(biāo)準(zhǔn)；

裝量差異依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0115散劑項下標(biāo)準(zhǔn)，本品規(guī)格為每袋1克，依據(jù)據(jù)散劑項下標(biāo)示裝量：0.5g以上至1.5g，裝量差異限度應(yīng)為±8％。微生物限度檢查依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，非無菌藥品的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法(通則1105)”檢査；非無菌藥品的控制菌照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢査：控制菌檢查法(通則1106)”檢查。

實施例1

沉香原藥材100公斤，分3個實驗批次(每批次33.3公斤)，按藥品gmp規(guī)范，分別經(jīng)凈制、水洗、干燥、粉碎(d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，分別粉碎成80、100、120目)、中間體(檢驗)、定量包裝(1克/袋，d級潔凈區(qū))、電子束輻照滅菌(每批次剩下定量包裝的30％不進(jìn)行滅菌工序)，所得到的產(chǎn)品(供試品)供本發(fā)明的沉香粉gmp生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實驗研究用。

(1)最佳細(xì)度(篩目數(shù))生產(chǎn)工藝：

沉香為木質(zhì)類(含樹脂)中藥，其木質(zhì)細(xì)胞直經(jīng)大都到百微米，處于《中國藥典》相應(yīng)的100篩目(細(xì)粉)標(biāo)準(zhǔn)上下?！吨袊幍洹?015版一部沉香項下【炮制】方法為除去枯廢白木，劈成小塊。用時搗碎或研成細(xì)粉。本發(fā)明包含沉香中粉(80目)、細(xì)粉(100目)，以及極細(xì)粉(120目)。

本發(fā)明的產(chǎn)品是基于對不同細(xì)度(目數(shù))的沉香粉進(jìn)行水煎(100℃)與熱水(80-90℃)水浸比較實驗，以水浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量為指標(biāo)，確定『沉香(粉)』的最佳粉碎細(xì)度(篩目數(shù))的粉碎工藝為120目。

通過上述實驗研究(見表1-12，圖1-2)，本發(fā)明的結(jié)果顯示：

極細(xì)粉(120目)的熱水水浸的浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量最高；

相同細(xì)度的沉香粉熱水(80-90℃)水浸的浸出物總量及其浸出物中沉香四醇的溶出總量較水煎(100℃)高出20％以上。這一結(jié)果表明，沉香粉(1克)熱水(80-90℃)浸泡(100毫升水)比水煎(100℃)(50毫升水)的效果要好，即沉香(粉)作為泡服飲片的水溶出物量比其傳統(tǒng)飲片的水煎大為提高，但二者的高效液相色譜的特征圖譜一致(見圖3)，說明其成分組成是一致的。

因此，本發(fā)明服用方便的沉香(粉)泡服飲片完全能替代傳統(tǒng)的水煎沉香粉飲片，同時也避免了傳統(tǒng)的沉香水煎有效成分揮發(fā)或破壞的弊端。

(2)電子束輻照滅菌工藝：

電子束輻照滅菌技術(shù)已非常成熟，用電子加速器產(chǎn)生的高能電子束照射可使一些物質(zhì)產(chǎn)生物理、化學(xué)和生物學(xué)效應(yīng)，并能有效地殺滅病菌、病毒和害蟲。這一技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中的材料改性、新材料制作、環(huán)境保護(hù)、加工生產(chǎn)、醫(yī)療衛(wèi)生用品滅菌消毒和食品滅菌保鮮等。它同鈷源輻照一樣，具有常溫、無損傷、無殘毒、環(huán)保、低能耗、運行操作簡便、自動化程度高、適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等特點。與鈷源相比，其最大優(yōu)點是輻照束流集中定向，能源利用充分，輻照效率高，不產(chǎn)生放射性廢物。電子加速器輻照裝置具有明顯的價格和經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。為指導(dǎo)和規(guī)范輻照技術(shù)在中藥滅菌中的正確應(yīng)用，保證中藥藥品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定，國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年11月制定了《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》，對中藥輻照滅菌應(yīng)進(jìn)行中藥個體的和針對性的輻照前后的對比研究，包括所含成分種類或含量的變化情況、指紋或特征圖譜的對比研究等等。基于上述指導(dǎo)原則，本發(fā)明對沉香粉電子束輻照滅菌的照射劑量、滅菌效果，以及滅菌前后指紋或特征圖譜、水浸出物重量、沉香四醇含量的變化進(jìn)行了詳細(xì)的考察研究。

①電子束輻照滅菌的照射劑量及滅菌效果:

分別使用3、5、10kgy的照射劑量對不同目數(shù)(80、100、120目)的沉香粉(1克/袋包裝)進(jìn)行照射，并進(jìn)行照射前后滅菌效果考察(見表13)。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明3、5、10kgy的電子束照射劑量完全能達(dá)到《中國藥典》2015版四部對泡服飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。為減少輻照對沉香粉所含成分種類及含量變化可能造成的影響，本發(fā)明確定沉香粉的電子束輻照滅菌的最佳照射劑量為3kgy。

②電子束輻照滅菌對沉香粉所含成分的影響：

電子束輻照滅菌對沉香粉所含有的主要成分的影響實驗研究結(jié)果見圖3、4。本發(fā)明的研究結(jié)果表明，即沉香粉電子束輻照滅菌前后對所含有的主要成分沉香(粉)的沒有變化，二者的高效液相色譜的特征圖譜一致，說明其成分組成是完全相同。

③電子束輻照滅菌對沉香粉的長期的影響：

為考察電子束輻照滅菌對沉香粉所含成分種類或含量的變化、質(zhì)量的長期穩(wěn)定性等與產(chǎn)品的有效期有關(guān)因素的影響，本發(fā)明應(yīng)用新藥的加速穩(wěn)定性的研究方法，在40±2℃溫度及65％相對濕度的環(huán)境中存放9個月，每個月按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，測定沉香粉中的沉香四醇含量，同時，選擇不同月份，依泡服飲片微生物限度檢查方法對沉香粉微生物限度進(jìn)行檢驗，測定結(jié)果說明(見表14-16，圖5)，電子束輻照滅菌工藝對『沉香(粉)』產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性沒有影響。經(jīng)按新藥加速穩(wěn)定性試驗的計算方法，應(yīng)用本發(fā)明gmp生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)的『沉香(粉)』泡服飲片產(chǎn)品的有效期可達(dá)10年。

2﹑『沉香(粉)』中藥泡服飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

本發(fā)明旨在建立高于《中國藥典》2015版一部沉香項下、《中國藥典》2015版四部相關(guān)泡服飲片標(biāo)準(zhǔn)、新置入有效期等的『沉香(粉)』中藥泡服飲片質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，以確?！撼料?粉』)泡服飲片質(zhì)量。

在《中國藥典》2015版一部沉香項下的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為普通飲片標(biāo)準(zhǔn)，依照該項下標(biāo)準(zhǔn)、《中國藥典》2015版四部泡服飲片微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，制定了完全符合現(xiàn)行國家有關(guān)泡服飲片藥品標(biāo)準(zhǔn)的『沉香(粉)』中藥泡服飲片的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

表1、沉香(粉)(80目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)

表2、沉香(粉)(100目，1克)水煎100℃)浸出物重量(毫克)

表3、沉香(粉)(120目，1克)水煎(100℃)浸出物重量(毫克)

表4、沉香(粉)(80目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表5、沉香(粉)(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表6、沉香(粉)(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物重量(毫克)

表7、沉香(粉)(80目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表8、沉香(粉)(100目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表9、沉香(粉)(120目，1克)水煎(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表10、沉香(粉)(80目，1克)熱水浸泡(100℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表11、沉香(粉)(100目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表12、沉香(粉)(120目，1克)熱水浸泡(80-90℃)浸出物沉香四醇含量(毫克)

表15、沉香(粉)滅菌后沉香四醇含量(％)

表16、沉香(粉)滅菌前沉香四醇含量(％)