適于用作肝癌靶向藥物的脫氧二氫黃當(dāng)歸醇h查爾酮的提取方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種從明日葉中提取查爾酬的方法，尤其設(shè)及一種適于用作肝癌祀向 藥物的脫氧二氨黃當(dāng)歸醇H查爾酬的提取方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥已成為21世紀(jì)全人類的健康殺手，亦是各國政府和科學(xué)家投入大量財力和人 力重點攻克的重大科技難題之一。
[0003] 據(jù)全國腫瘤登記中屯、發(fā)布的2012年數(shù)據(jù)顯示，中國每年新增癌癥病例約350萬，約 有250萬人因此去世。人一生中患惡性腫瘤的幾率是22%，除生活習(xí)慣、環(huán)境外，診斷與治療 很重要。
[0004] 在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。其 中，肝癌患者所占比例11.6%。從藥物治療消費市場看，2008年中國治癌藥市場289.86億， 2014年是837.65億，增長了 17%。祀向藥物每天治療的費用為600-800元，藥企的效益可見 一斑。
[0005] 祀向藥物是目前最先進(jìn)的用于治療癌癥的藥物，是針對腫瘤基因開發(fā)的，能夠識 別腫瘤細(xì)胞上特有的基因，可W阻止癌細(xì)胞的生長，是抗腫瘤藥重要發(fā)展方向。祀向治療原 理:是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可W是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋 白分子，也可W是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇致 癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞， 所W分子祀向治療又被稱為"生物導(dǎo)彈"。
[0006] 2007年3月29日，美國《連線》雜志評出了全球最具"創(chuàng)新精神"的四十強(qiáng)企業(yè)，谷 歌、蘋果和一家名為基因泰克(Genentech)的公司占據(jù)了 =甲的席位。其中，基因泰克是一 家生物制藥公司，總部位于美國加利福尼亞州（W下簡稱加州）舊金山，近年來在美國知名 度越來越高，運次能夠在眾多傳統(tǒng)及生物制藥同行中獨占藝頭，甚至把雅虎、微軟等IT行業(yè) 的巨頭也甩在身后，主要得益于他們強(qiáng)大的創(chuàng)新實力，特別是在腫瘤治療藥物研發(fā)上的卓 越表現(xiàn)。
[0007] 基因泰克的成功，源于強(qiáng)大的"產(chǎn)品線"，它目前已在=個領(lǐng)域，即腫瘤、免疫、組織 生長和修復(fù)領(lǐng)域占據(jù)了重要地位。但其中，最令同行羨慕的還是它在腫瘤治療藥物，特別是 祀向治療藥物的研發(fā)方面所取得的巨大成就?；蛱┛搜邪l(fā)的藥物Avastin(音譯:阿瓦斯 下）、化C邱tin(中文商品名赫賽汀KRituxan(在中國叫做Mabthera,中文商品名美羅華）W 及Tarceva(中文商品名特羅凱），均是針對腫瘤抗原的祀向治療藥物，在全球的銷量非?？?觀。W阿瓦斯下為例，它是一種單克隆抗體，可W選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因 子(VEGF)，后者能夠刺激新血管形成。因此，在用藥后，腫瘤細(xì)胞的新生血管難W生成，腫瘤 細(xì)胞將可能因缺乏養(yǎng)分而被"餓死'。正由于如此巧妙的機(jī)制，該藥早在問世之前即被業(yè)界 看好，甚至有媒體稱之為"有史W來最好賣的藥物"。上市之后，更是深受醫(yī)生和患者的好 評。據(jù)悉，僅在2007年第四財季，其銷量即已突破6億美元。目前在美國，運種藥物主要與化 療藥物聯(lián)合使用，用于大腸癌轉(zhuǎn)移的治療。
[000引我國有規(guī)模藥企約4000家，做祀向藥物的企業(yè)不足10家。其中，杭州貝達(dá)藥業(yè)的小 分子祀向藥物"凱美納"被譽(yù)為中國醫(yī)藥"兩彈一星"，它2006年獲臨床實驗批文，對照物國 際名藥"易瑞沙"（英國阿斯利康）。2011年獲準(zhǔn)上市后，中國成為繼美、英之后擁有完全自主 知識產(chǎn)權(quán)祀向抗癌藥的第=個國家;凱美納也一舉打破肺癌祀向治療長期被進(jìn)口藥壟斷的 局面，成為全球第立個、亞洲第一個祀向抗癌藥。凱美納2012年銷售額達(dá)到3.6億元，2013年 銷售額達(dá)到4.75億元，刷新了中國創(chuàng)新藥物銷售紀(jì)錄。
[0009] 全國最大藥企江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司2014年12月宣布用于治療晚期胃癌的 新型藥物:艾坦(阿帕替尼）正式在上市銷售。阿帕替尼是一個全新小分子祀向藥物，它是血 管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。通過高度選擇性競爭細(xì)胞 內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織 新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的。它是目前標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌治療藥物 中唯一的被證實有效的小分子祀向藥物，顯著延長晚期胃癌患者的生存時間。艾坦也是國 家"十一五"、"十二五"重大新藥創(chuàng)制專項，我國首個完全自主研發(fā)的抗胃癌新藥。
[0010] 上述祀向藥物為化學(xué)合成或者生物化學(xué)合成藥物。在有藥效的同時，藥物不良反 應(yīng)等毒副總作用較大是運類藥的缺陷。2015年醫(yī)學(xué)與生理學(xué)諾貝爾獎獲得者屠喲喲從中藥 青葛中提取的天然藥物青葛素在治療世界性疾病追疾方面取得了令世界矚目的成就，中草 藥是藥物寶庫名副其實，它做大的優(yōu)點就是來自天然產(chǎn)物，毒副作用很小。
[0011] 明日葉，又名長壽草、長壽菜等，屬原生芹科多年生草本植物，因其具有今日采剪 明日就長出新芽的極強(qiáng)生長能力，故而獲得明日葉之稱。
[0012] 我國名醫(yī)李時珍早在《本草綱目》（1593年）中將明日葉謂之"濱海當(dāng)歸"，明確其味 甘、辛，性溫，歸肝、屯、、大腸經(jīng)。在日本著《大和本草》（1709年)和《重訂本草綱目啟蒙K1844 年）中均有明日葉可強(qiáng)壯身體、保健益壽之功效的記載。近十多年來的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，明 日葉含有10多種礦物元素、16種必需氨基酸W及豐富的葉綠素、黃酬泛酸、膽堿、蕓香巧等 活性物質(zhì);食用明日葉對風(fēng)濕痛、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、動脈硬化、高血壓等多種疾病有 一定預(yù)防和治療作用。
[OOU]國內(nèi)近2-3年來已有種植明日葉和生產(chǎn)明日葉茶、膠囊、飲片等保健品，W及面條、 甜點等食品的宣傳報道。國內(nèi)外已有大量研究證明，明日葉安全無毒，是一種市場前景光明 的天然藥物資源，目前已成為國內(nèi)外在天然植物化學(xué)物與藥草領(lǐng)域中的一大研究熱點。
[0014] 查爾酬是一類含有二苯基丙締酬結(jié)構(gòu)及其衍生物的化合物，在明日葉的根、莖、葉 中均有較高含量，其中W根部的含量最為豐富。目前在明日葉中已分離鑒定出8種查爾酬類 物質(zhì)，其中含量最多的為黃當(dāng)歸醇與4-徑基德里辛。查爾酬類物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)柔性較大，易與 受體結(jié)合，能表現(xiàn)出多方面生物活性，也是一種重要的有機(jī)藥中間體。國內(nèi)外均有研究報 道，明日葉查爾酬類物質(zhì)具有抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗腫瘤、降血脂、降血壓等多種生物活 性，其中W對腫瘤細(xì)胞的抑制作用特別引人關(guān)注;有體外研究報道，查爾酬能夠誘發(fā)人類神 經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(IMR-32)的細(xì)胞調(diào)亡，抑制其生長，且隨著濃度升高其抑制率也隨之提高。
[0015] 還有研究報道，查爾酬對化-60、CRL1579、A549/A巧21等人類腫瘤細(xì)胞株均有細(xì)胞 毒性作用，抑制其生長增殖。體內(nèi)動物實驗則顯示，查爾酬對小鼠皮膚癌、腹水瘤、肝癌等腫 瘤均有良好的抑制作用。有研究認(rèn)為，明日葉查爾酬的抑瘤機(jī)制，可能是通過調(diào)控caspase- 3、BaxW及DJ-I等蛋白的表達(dá)，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡來實現(xiàn)的。腫瘤血管生成與腫瘤的 生長進(jìn)展有密切關(guān)系，W腫瘤血管生成為祀向是目前腫瘤治療的一種重要手段，但至今尚 未見有關(guān)于明日葉查爾酬對腫瘤血管生成影響作用的研究報道。
[0016] 目前查爾酬的獲得還是從明日葉干粉或者新鮮葉莖中提取，并獲得了一定規(guī)模的 生產(chǎn)。在已有的技術(shù)中，所獲得的查爾酬產(chǎn)品為明日葉全酬產(chǎn)品，然而在明日葉中已知有8 種查爾酬類衍生物，單一的查爾酬，尤其是脫氧雙氨黃當(dāng)歸醇H查爾酬的制備方法W及在肝 癌治療方面的應(yīng)用目前未見有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的是，提供一種適于用作肝癌祀向藥物的脫氧二氨黃當(dāng)歸醇H查爾酬 的提取方法，其工藝簡單、提取率高，