異甘草素煙酰胺共晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體設及異甘草素煙酷胺共晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 超分子化學由法國科學家Jean-Marie Lehn于1987年首次提出，它是W分子間非 共價鍵為基礎，W超分子和分子聚集體為對象的化學，是一口研究分子組裝和分子間鍵的 學科。主要研究不同種分子間的非共價鍵相互作用，其核屯、內容是分子識別，即主體對底物 分子間形成次級鍵最佳匹配的過程，是非共價鍵弱相互作用協(xié)同加和的體現;超分子自組 裝，即指構筑基元在一定條件下自發(fā)地形成有序結構的過程，是創(chuàng)造新物質和產生新功能 的重要手段。
[0003] 從本質上看，共晶是一種超分子自組裝系統(tǒng)（supermolecular synthon)，是熱力 學、動力學和分子識別=者之間相互平衡的結果。在分子自組裝的過程中，分子間的相互作 用W及空間效應影響超分子網絡的形成，而超分子網絡又直接影響了晶體的構成。在共晶 體系中，不同分子間的相互作用主要分為氨鍵、面鍵、n堆積作用和范德華力運四種分子間 作用力。
[0004] 生物質藥學分類系統(tǒng)（the biopharmaceutics classification system,簡稱 BCS)根據藥物的溶解度和滲透性對藥物的口服吸收性進行劃分，其中BCSn級的藥物占所 有商業(yè)性和開發(fā)性藥物總數的30%，它們的口服吸收性很大程度上受到溶解度的制約。晶 型藥物在制備過程中，為改善API的活性，常見方法就是化合物成鹽或形成絡合物。目前，僅 有10種可用于成鹽的酸性配位分子使用率超過1 %，可用于成鹽的堿性配位分子的使用率 則更低。而形成藥物共晶中的CCF可W包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品 添加劑，防腐劑，藥用輔料，維生素，礦物質、氨基酸W及其他活性分子，甚至是其他的API 等，他們可與API W氨鍵、n-n堆積、范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。從 化學角度講，API分子本身并未發(fā)生變化，因此還保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度，生 物利用度，穩(wěn)定性等方面卻會有極大的改善，尤其對于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積 極的作用。因此藥物共晶作為一種新型的藥物固體型態(tài)有著比傳統(tǒng)藥物更多的優(yōu)勢。
[0005] 異甘草素（13〇11〇11；[1'；[1：1肖6]1；[]1)是兩個苯環(huán)通過〇，0不飽和幾基連接而成的異黃 酬類化合物，為黃色針狀結晶，難溶于水，溶于極性小的溶劑，如乙酸、氯仿等。近年來，異甘 草素引起了廣大研究者的興趣，因為它具有各種藥理活性，例如抗炎，抗氧化，抗癌，抗血管 生成，抗過敏等作用。隨著大量新型治療藥物被廣泛使用在臨床，帶動了整個市場的高速增 長，異甘草素為代表的天然藥物也將成為國內外醫(yī)藥臨床的關注熱點。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的旨在提供一種異甘草素煙酷胺共晶及其制備方法。
[0007] 發(fā)明中用到的活性藥物成分(API)為異甘草素，化學名稱為化)-1-(2,4-二徑基苯 基)-3-(4-?基苯基)-2-丙締-1-酬，分子式為Cl曲2〇4,其結構式如a所示。發(fā)明中用到的共 晶前軀體(cocrystal former)為煙酷胺，分子式為Cs也化O，其結構式如b所示。
[000引
[0009] 本發(fā)明晶體結構概述如下:兩個異甘草素分子和兩個煙酷胺分子通過氨鍵和堆積 作用共同構成異甘草素煙酷胺藥物共晶的基本結構單元。其中異甘草素分子中的徑基作為 氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原子作為氨鍵受體形成分子間氨鍵;此外異甘草素分 子中徑基氧原子作為氨鍵受體，煙酷胺分子中的酷胺基氨作為氨鍵給體也形成了分子間氨 鍵，兩個異甘草素分子和兩個煙酷胺分子通過氨鍵形成了由3個氨鍵環(huán)組成的四聚體。31-31 堆積作用產生于環(huán)1(異甘草素 C1-C6)至環(huán)1，環(huán)1至環(huán)3(異煙酷胺），環(huán)2(異甘草素另一個 環(huán))至環(huán)2及環(huán)3至環(huán)3,堆積方向為沿b軸堆積。所形成的的藥物共晶屬單斜晶系，P 2/n(13) 的空間群，其晶胞參數為:軸長a=]! .9()9(6) A，b=3.7W8( 13) A，c=23.918(7) A，軸角a = 90。，0 = 114.968(7)°，丫 =90°，V=巧OOJ(IO) A,Z = 4。并非任意與兩者同類物質隨意均能有效結 合成共晶。
[0010] 因此本發(fā)明的目的是通過W下方式實現的：
[0011] -種異甘草素煙酷胺共晶，該共晶是W異甘草素為藥物活性成分(API),煙酷胺為 前驅體(CCF)，采用溶劑輔助研磨法或溶劑混懸法制備得到;所形成的的藥物共晶屬單斜晶 系，P 2/n(13)的空間群，其晶胞參數為:軸知=2!.909(6) A，b=3.7898(13) A，c=23.918(7) A， 軸角a = 90° ,0=114.968(7)°，丫 =90°，V=1800.3(10) A，Z = 4,該共晶的粉末X射線衍射特 征峰出現在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.5：34°、16.143°、16.400°、 18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及 37.015°處。該共晶的DSC圖在164.42°C有強吸熱峰，拉曼光譜在1626.97、1611.04、 1569.52、1520.20、1371.29、1316.52、1202.62、1164.41、1127.30、1031.78、892.19、 538.38、411.64、382.89、332.67、115.89cm-i 處有吸收峰。
[0012] 該共晶結合原理是兩個異甘草素分子和兩個煙酷胺分子組成異甘草素藥物共晶 的基本結構單元;其中異甘草素分子中的徑基作為氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原 子作為氨鍵受體形成分子間氨鍵。
[0013] 優(yōu)選異甘草素與煙酷胺的摩爾比1:2~2:1。
[0014] 上述制備異甘草素異煙酷胺共晶的方法，該方法包括溶劑輔助研磨法或溶劑混懸 法。
[0015] 所述的溶劑輔助研磨法具體包括W下步驟:將摩爾比為1:2~2:1將原料藥異甘草 素與煙酷胺放入研鉢中混合，混合粉末中加入有機溶劑，室溫下研磨10~60min后收集，得 到異甘草素煙酷胺共晶，異甘草素和煙酷胺總質量與有機溶劑固液比為（50~150)mg/ (0.015~0.200)ml。其中，有機溶劑為甲醇或乙醇。
[0016] 所述的溶劑混懸法具體包括W下步驟:將摩爾比1:2~2:1的異甘草素和煙酷胺W 及有機溶劑室溫攬拌4~6天，將所得的混懸液過濾，濾餅真空干燥，或室溫放置溶劑揮干， 得到異甘草素煙酷胺共晶，異甘草素和煙酷胺總質量與有機溶劑固液比為（30~120)mg/ ml。所述的有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選有機溶劑為異丙醇。
[0017] 與現有技術比較本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明設及異甘草素煙酷胺共晶及其制備方 法，選用原料藥異甘草素作為活性藥物組分API,異煙酷胺為藥物前驅體，采用溶劑輔助研 磨法或溶劑混懸法制備共晶，并進行了DSC、拉曼、粉末XRD等相關表征。結果表明，所述共晶 結晶形態(tài)完全不同于現有技術的異甘草素或煙酷的結晶形態(tài)，得到的共晶能顯著提高藥物 的溶解度，生物利用度，穩(wěn)定性。此外，該共晶化合物所用合成方法制備工藝簡單，成本低 廉，提高了共晶的產率，適用于大規(guī)模流水作業(yè)。
【附圖說明】
[0018] 圖1為異甘草素煙酷胺共晶的結構單元示意圖。
[0019] 圖中，兩個異甘草素分子和兩個煙酷胺分子組成異甘草素藥物共晶的基本結構單 元;其中異甘草素分子中的徑基作為氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原子作為氨鍵受 體形成分子間氨鍵;所形成的的藥物共晶屬單斜晶系，P 2/n(13)的空間群，其晶胞參數為： 軸長a=21.909(6) A，b=3.7898(13)A，c=23.918(7) A，軸角 a = 90。，0=114.968(7