一種酮康唑載藥膠束及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮康唑載藥膠束及其制備方法，屬于藥物載體合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 酮康唑為咪唑類抗真菌藥。對皮真菌、酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母 菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用。酮康唑具有較高的脂溶性，可滲入 角質(zhì)層下富含脂質(zhì)的細胞內(nèi)部而發(fā)揮治療作用。開發(fā)一種簡便、穩(wěn)定的藥物制劑，改善其水 溶性，突破角質(zhì)層限制，改善其皮膚角質(zhì)層藥物釋放，是其所面臨的挑戰(zhàn)。
[0003] 聚乙二醇（Poly(ethyleneglycol)，PEG)類兩親性嵌段共聚物是近 年來研究報道較多的一類共聚物。聚乙二醇為水溶性鏈段，與脂溶性聚己內(nèi)酯 (poly(epsilon-Caprolactone),PCL)、聚乳酸（poly(D,L-lactide),PLA)、鏈接，可形 成兩親性嵌段共聚物。研究表明，PEG-PCL(CurrentDrugDelivery, 2014，11(6): 753-762. )、PEG-PLA(JournalofControlledRelease, 2011 153(2): 126-132.)等可 提高抗真菌藥物的水溶性，改善藥物的釋放、透皮吸收及抗真菌活性等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明是提供一種可提高酮康唑的水溶性，改善酮康唑的釋放、透皮吸收及抗真 菌活性的酮康唑載藥材料。
[0005] 技術方案 一種酮康唑載藥膠束，其載體為單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯；單甲氧基聚乙二醇-聚 戊內(nèi)酯的結構如下：
其中，m=45,n=20-50。
[0006] 本發(fā)明的以單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯為載體的酮康唑載藥膠束，可提高酮康 唑的水溶性，改善酮康唑的釋放、透皮吸收及抗真菌活性。相對于以PEG-PCL、PEG-PLA為 載體的酮康唑載藥膠束，單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯對酮康唑的包封率更好、載藥膠束 納米粒子的形狀更規(guī)整，分散性更好，粒徑分布均勻。但是，本發(fā)明在研究實驗過程中發(fā)現(xiàn)， 分子量不同、重復單元比例不同的單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯，其形成酮康唑載藥膠束 的難易程度不同、所形成的酮康唑載藥膠束的性能不同。所以，本發(fā)明所用單甲氧基聚乙二 醇-聚戊內(nèi)酯的m=45,n=20-50,此時，親脂性聚戊內(nèi)酯與親水性單甲氧基聚乙二醇分子量 比為1-2. 5,比較容易形成膠束、且形成的膠束的形態(tài)的性能好。
[0007] 上述酮康唑載藥膠束，優(yōu)選的，MPEG2QM-PVL34。。，此時m=45,n=34。
[0008] 上述酮康唑載藥膠束，為納米尺度的可降解聚合物載酮康唑膠束。
[0009] 上述酮康唑載藥膠束，優(yōu)選的，酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯的質(zhì)量比 為1:3-10 ;更優(yōu)選的，二者的質(zhì)量比為1:7。
[0010] 上述酮康唑載藥膠束，采用薄膜水化法制備而成。
[0011] 一種上述酮康唑載藥膠束的制備方法，包括以下步驟： 1) 酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯溶于有機溶劑，然后在室溫減壓條件下旋轉 蒸發(fā)掉溶劑，得薄膜；所述有機溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙腈； 2) 薄膜中加入純水(純水，又稱去離子水)，于40-80°C、常壓旋轉水化10-60min，冷卻至 室溫，用微孔濾膜過濾得膠束溶液(所得濾液即膠束溶液）； 3) 膠束溶液冷凍干燥，得酮康唑納米顆粒。
[0012] 上述制備方法，優(yōu)選的，有機溶劑為丙酮。相比采用其他有機溶劑，采用丙酮作為 有機溶劑的優(yōu)點是：丙酮為低毒、易揮發(fā)溶劑，易于去除干凈。
[0013] 上述制備方法，優(yōu)選的，水化溫度為60°C，水化時間為30min。
[0014] 酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯溶于溶劑，然后蒸出溶劑形成薄膜；薄膜 用熱水水化，在水環(huán)境中，酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯自組裝得核-殼結構單甲 氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯載酮康唑膠束，所形成的膠束粒徑在100nm以下，并具有一定的 穩(wěn)定性。其中，聚戊內(nèi)酯（PVL)位于內(nèi)核，可以與親脂性藥物酮康唑相互作用而將其包封于 內(nèi)核；位于殼層的單甲氧基聚乙二醇與水相互作用，增加了膠束在水中的溶解度，從而提高 包封于其中的藥物的水溶性。
[0015]本發(fā)明所得膠束溶液澄清均勻，酮康唑的水溶性得到大大提高；制備的酮康唑載 藥納米顆粒為球形規(guī)整的納米粒子、分散良好（分散好意味著各粒子之間不會互相粘連， 而是單個分散于溶液中)、粒徑分布均勻。該法具有操作簡便、重現(xiàn)性好、粒徑分布均勻等優(yōu) 點。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL3。。。（70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，向載藥薄膜中加入純水（10ml)水化30分鐘。冷卻至 室溫，過濾除去不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為79. 37 %。載藥膠 束溶液冷凍干燥，即得白色粉末狀載藥納米顆粒。
[0017]包封率的計算公式為
[0018] 實施例2 (與實施例1相比，僅酮康唑與MPEG2。。。-PVL3。。。的質(zhì)量比發(fā)生變化） 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL3。。。（30mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，向載藥薄膜中加入純水（10ml)水化30分鐘。冷卻至 室溫，過濾除去不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為61. 37 %。載藥膠 束溶液冷凍干燥，即得白色粉末狀載藥納米顆粒。
[0019] 實施例3 取酮康唑（10mg)、MPEG2。。。-PVL3_ (100mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，向載藥薄膜中加入純水（10ml)水化30分鐘。冷卻至 室溫，過濾除去不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為85. 37 %。載藥膠 束溶液冷凍干燥，即得白色粉末狀載藥納米顆粒。
[0020] 實施例4 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL34。。（70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，加入純水（10ml)水化60分鐘。冷卻至室溫，過濾除去 不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為86. 39 %。冷凍干燥，即得白色粉 末狀載藥納米顆粒。
[0021] 實施例5 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL4_(70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于80°C條件下，加入純水（10ml)水化10分鐘。冷卻至室溫，過濾除去 不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為82. 83 %。冷凍干燥，即得白色粉 末狀載藥納米顆粒。
[0022] 對比例1 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PCL3。。。（70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60 °C條件下，向載藥薄膜中加入純水（10ml)水化30分鐘。冷卻至 室溫，過濾除去不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為78. 43 %。載藥膠 束溶液冷凍干燥，即得白色粉末狀狀載藥納米顆粒。
[0023] 對比例2 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PLA3。。。（70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60 °C條件下，向載藥薄膜中加入純水（10ml)水化30分鐘。冷卻至 室溫，過濾除去不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為76. 12 %。載藥膠 束溶液冷凍干燥，即得白色狀載藥納米顆粒。
[0024] 對比例3 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL4_(70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，加入純水（10ml)水化60分鐘。冷卻至室溫，過濾除去 不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為85. 83 %。冷凍干燥，即得白色粉 末狀載藥納米顆粒。
[0025] 對比例4 取酮康唑（10mg)、MPEG2_-PVL_(70mg)溶于丙酮（2ml)中，室溫旋轉蒸發(fā)除去溶 劑，得到載藥薄膜。于60°C條件下，加入純水（10ml)水化60分鐘。冷卻至室溫，過濾除去 不溶性材料及藥物沉淀即得載藥膠束溶液，平均包封率為65. 31 %。冷凍干燥，即得白色粉 末狀載藥納米顆粒。
[0026] 產(chǎn)品檢測 對實施例1-5及對比例1、2、3、4制備的載藥納米顆粒進行檢測，檢測項目包括：粒徑、 粒徑分布、顆粒形貌、水溶性、分散性；結果如下表所示：
【主權項】
1. 一種酮康唑載藥膠束，其特征在于，其載體為單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯；單甲氧 基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯的結構如下：其中，m=45,n=20-50。2. 根據(jù)權利要求1所述酮康挫載藥膠束，其特征在于，m=45,n=34。3. 根據(jù)權利要求1或2所述酮康唑載藥膠束，其特征在于，酮康唑和單甲氧基聚乙二 醇-聚戊內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:3-10。4. 根據(jù)權利要求3所述酮康唑載藥膠束，其特征在于，酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚 戊內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:7。5. 根據(jù)權利要求4所述酮康唑載藥膠束，其特征在于，為納米尺度的可降解聚合物載 酮康唑膠束。6. 根據(jù)權利要求5所述酮康唑載藥膠束，其特征在于，采用薄膜水化法制備而成。7. -種權利要求1-6中任意一項所述酮康唑載藥膠束的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： 1) 酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯溶于有機溶劑，然后在室溫減壓條件下旋轉 蒸發(fā)掉溶劑，得薄膜；所述有機溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙腈； 2) 薄膜中加入純水，于40-80°C、常壓旋轉水化10-60min，冷卻至室溫，用微孔濾膜過 濾得膠束溶液； 3) 膠束溶液冷凍干燥，得酮康唑納米顆粒。8. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，有機溶劑為丙酮。9. 根據(jù)權利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，水化溫度為60°C，水化時間為 30min〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種酮康唑載藥膠束及其制備方法，屬于藥物載體合成技術領域。本發(fā)明的酮康唑載藥膠束，其載體為單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯，結構如下：其中，m=45，n=20-50。本發(fā)明的酮康唑載藥膠束，酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯溶于溶劑，然后蒸出溶劑形成薄膜；薄膜用熱水水化，在水環(huán)境中，酮康唑和單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯自組裝得核-殼結構單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯載酮康唑膠束，所形成的膠束粒徑在100？nm以下，并具有一定的穩(wěn)定性。其中，聚戊內(nèi)酯(PVL)位于內(nèi)核，可以與親脂性藥物酮康唑相互作用而將其包封于內(nèi)核；位于殼層的單甲氧基聚乙二醇與水相互作用，增加了膠束在水中的溶解度，從而提高包封于其中的藥物的水溶性。
【IPC分類】A61K9/107, A61K31/496, A61P31/10, A61K47/34, A61K9/51
【公開號】CN105250219
【申請?zhí)枴緾N201510768664
【發(fā)明人】馮潤良, 鄧培宗, 宋智梅, 滕芳芳
【申請人】濟南大學
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年11月12日