一種用于制備前列腺素的新中間體及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及一種制備前列腺素的新型中間 體，以及該中間體的制備方法和該中間體在制備前列腺素中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]前列腺素(prostaglandins，PG)是一類重要的具有多重生物活性的內(nèi)源性天然產(chǎn) 物，在生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要作用，能引起平滑肌收 縮，也能引起炎癥及疼痛等機體的防衛(wèi)反應(yīng)，并可調(diào)控妊娠、高血壓、潰瘍、哮喘病、青光眼 和疼痛等生理病理過程，是多種生理過程的重要介質(zhì)。
[0003] 前列腺素 (Alprostadi 1，前列地爾）的1，4-加成合成路線如下所示：
[0004]
[0005] 上述合成路線中所示的中間體VI的合成方法報道于J. org. chem. 1988，53，5590-5592，該合成方法具體如下所示：
[0006]
[0007] 其中中間體(2R，3R)-1，2-環(huán)氧戊-4-烯-3-醇的合成過程需要在-20°C的低溫下連 續(xù)反應(yīng)90小時，條件復(fù)雜，耗時長，收率低。中間體VII需要十步合成得到，合成過程繁瑣。
[0008] 因此，由該合成方法合成得到的中間體VI因其制備過程復(fù)雜，影響其在前列腺素 合成中的應(yīng)用。
[0009] 因而，本領(lǐng)域急需開發(fā)一種生產(chǎn)成本低、過程高效、操作方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的 新型中間體，該中間體應(yīng)能適用于前列腺素的1，4_加成合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種適用于前列腺素的1，4-加成合成路線的新型中間體， 該中間體可用于制備前列腺素合成中的關(guān)鍵中間體及其衍生物。
[0011] 本發(fā)明的目的還在于提供合成適用于前列腺素1，4_加成合成路線中的關(guān)鍵中間 體的新方法，從而大幅縮短前列腺素的合成步驟，提高合成效率，降低生產(chǎn)成本。
[0012] 在第一方面，本發(fā)明提供下式S-Ι或R-I所示化合物：
[0013]
[0014] 式中，Ri是羥基保護基團。
[0015] 在具體的實施方式中為硅烷基或四氫吡喃基。
[0016] 在具體的實施方式中，所述硅烷基為叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三 乙基硅基;優(yōu)選叔丁基二甲基硅基。
[0017] 在第二方面，本發(fā)明提供下式(S，S)_III或(R，R)_III所示化合物：
[0018]
[0019] 式中，如本發(fā)明第一方面所述。
[0020] 在具體的實施方式中，所述方法如以下反應(yīng)式所示，
[0021]
[0022]式中，R!如本發(fā)明第一方面所述。
[0023]在具體的實施方式中，所述方法包括以下步驟：
[0024] 1)(5,5)-11或(1?，1〇-11化合物在碘代試劑作用下制得(5,5)-111或(1?，1〇-111化合 物;和
[0025] 2)(S，S)-m或(R，R)-m化合物在有機堿作用下制得S-Ι或R-I化合物。
[0026] 在具體的實施方式中，步驟2)中的所述有機堿為DBU。
[0027] 在優(yōu)選的實施方式中，步驟1)中的所述碘代試劑為二乙酰碘苯。
[0028]在第三方面，本發(fā)明提供一種制備式VI化合物的方法，所述方法如以下反應(yīng)式所 示，
[0029]
[0030]其中，Ri如本發(fā)明第一方面所述。
[0031] 在具體的實施方式中，S-Ι或R-I所示化合物經(jīng)氧化劑氧化得到式IV化合物，所述 氧化劑選自IBX或Dess-Martin試劑或H)C，優(yōu)選IBX。
[0032] 在第四方面，本發(fā)明提供一種制備前列地爾或其它前列腺素衍生物的方法，所述 方法包括利用本發(fā)明第三方面所述的方法得到的式VI化合物，通過1，4_加成制備前列地爾 或其它前列腺素衍生物。
[0033] 在第五方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述的化合物在制備式IV化合物或前列 地爾或其它前列腺素衍生物中的用途。
[0034] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0035] 發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，出乎意料地發(fā)現(xiàn)一種合成前列腺素的新的環(huán)戊烯 類中間體以及利用該中間體的新的前列腺素合成路線，該環(huán)戊烯類中間體可用于制備前列 腺素合成中的關(guān)鍵中間體及其衍生物。本發(fā)明的方法可以適用于前列腺素1，4_加成合成路 線中的關(guān)鍵中間體，可以大幅縮短前列腺素的合成步驟，提高合成效率，降低生產(chǎn)成本。在 此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0036] 為實現(xiàn)上述的本發(fā)明目的，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式如S-Ι或R-I所示的環(huán)戊烯類化合 物，其中心是羥基保護基團：
[0037]
[0038] 在具體的實施方式中，Ri為硅烷基或四氫吡喃基。在優(yōu)選的實施方式中，所述硅烷 基為叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三乙基硅基。
[0039] 為合成S-Ι或R-I所示化合物，本發(fā)明還提供結(jié)構(gòu)式式(S，S)_III或(R，R)_III所示 化合物：
[0040]
[0041 ] 式中，Ri如上文所述。
[0042] 本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式如S-Ι或R-I所示的環(huán)戊烯類化合物可以通過如下所述方法合成， 包括以下反應(yīng)步驟：
[0043]
[0044] xVT，Κι卯上乂尸/pdi。
[0045] 在具體的實施方式中，所述反應(yīng)步驟為:將結(jié)構(gòu)式(S，S)_II或(R，R)_II所示化合 物溶解于非極性溶劑中，加入碘代試劑，攪拌溶解。在光照下，分批加入碘，攪拌至反應(yīng)完 全。經(jīng)處理得到(S，S)_III或(R，R)_III所示化合物，溶于乙腈中，加入有機堿室溫攪拌消除 得到S-ι或R-I所示化合物。
[0046] 在本發(fā)明的化合物中，心為羥基保護基團。在具體的實施方式中，心可以為硅烷基 或四氫吡喃基。三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基和四氫吡喃在碘代反應(yīng) 及堿性消除中穩(wěn)定好，因叔丁基二甲基硅基和四氫吡喃價格便宜易得，故優(yōu)選叔丁基二甲 基硅基和四氫吡喃。
[0047]在以上反應(yīng)中，非極性溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷，因二氯甲烷毒性小，故優(yōu)選 二氯甲烷。
[0048]在以上反應(yīng)中，碘代試劑選自二乙酰碘苯或其它?；獗?，優(yōu)選二乙酰碘苯。
[0049]通用消除反應(yīng)使用的有機堿，如三乙胺（pka 10.32)和N，N_二異丙基乙胺（pka 11.05)的堿性不夠強，消除反應(yīng)不完全，而DBU(pka 13.2)的堿性能夠消除完全，故在以上 反應(yīng)中，有機堿優(yōu)選DBU。
[0050] 在本發(fā)明的S-Ι或R-I所示化合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進一步提供了制備式VI所示化 合物的方法，包括以下反應(yīng)步驟：
[0051]
[0052] 在具體的實施方式中，所述式VI所示化合物的制備方法包括:將S-Ι或R-I所示化 合物溶于二氯甲烷，加入氧化劑，室溫攪拌至反應(yīng)完全。后處理得到式IV所示化合物。式IV 所示化合物溶于丙酮后，加入溴化鈉經(jīng)三氟化硼乙醚催化溴化得到式V所示化合物。式V所 示化合物在三乙胺存在下與二乙胺反應(yīng)得到式VI所示化合物。
[0053] 在以上反應(yīng)中，氧化試劑可選自IBX、Dess-Martin試劑、PDC。其中使用PDC氧化反 應(yīng)，后處理較為繁瑣，需要娃藻土助濾。使用Dess-Martin試劑氧化效果好，但Dess-Mart in 試劑穩(wěn)定性差，價格高。使用IBX氧化效果好，收率高，后處理簡單，且氧化劑使用可回收后 經(jīng)簡單的化學(xué)反應(yīng)后再利用，經(jīng)濟性好，故氧化劑優(yōu)選IBX。
[0054]在通過本發(fā)明的方法得到式VI所示化合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進一步提供制備前列 地爾或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括利用式VI所示化合物通過1，4_加成得到 前列地爾或其它前列腺素衍生物。
[0055]本發(fā)明的優(yōu)點
[0056] 1.本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)全新的環(huán)戊烯類化合物以及制備該化合物的新方法；
[0057] 2.本發(fā)明的環(huán)戊烯類化合物可用于制備前列腺素關(guān)鍵中間體和其衍生物;和
[0058] 3.本發(fā)明的方法適用于前列腺素的1，4_加成合成路線中的關(guān)鍵中間體，可以大幅 縮短前列腺素的合成步驟、提高合成效率并降低生產(chǎn)成本。
[0059]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。反應(yīng)中用到的試劑和原材料均為市售可得或可根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)制備得到。
[0060] 實施例1 · S-Ι的制備(Ri =叔丁基二甲基硅基）
[0061]
[0062] 符化甘物0W-11〈38 · 8g，U · imo 1 j浴卞一虱中阮082： · 0ml)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，攪拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，攪拌反應(yīng)液由紅棕色 至顏色消失，反應(yīng)完全。后處理:將反應(yīng)液傾入含有飽和亞硫酸鈉/碳酸氫鈉的水溶液中，攪 拌至KI試紙不變藍。分層，水層用二氯甲烷反提。合并有機層，依次用水洗2次，飽和鹽水洗1 次，分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。將油狀物溶于乙腈 (582. Oml)中，加入DBU(50.2g，Ο . 33mol)，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。后處理：反應(yīng)液減壓濃 縮，殘留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmo 1 /L鹽酸洗2次，水洗2次，飽和鹽水洗1次，分 層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。油狀物上硅膠柱純化，石油醚： 乙酸乙酯=40:1-20:1洗脫收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得產(chǎn)物:23. Og(收率64.2% )。
[0063] 咕-匪1?(0)(：13)3〇.〇-〇.011((1，12!〇,3〇.75卜0.830((1，18!〇,31.488-1.526(111，2!〇， 52.08(m,lH),54.026-4.037(m,lH),54.301-4.309(s,lH),54.58(brs,lH),55.141-5.190 (d,2H)
[0064] MS(ES+)M+Na 381.2
[0065] 實施例2.S-I的制備(Ri =三甲基硅基）
[0066]
[0067] ~, 一_ , 一…nl)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，攪拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，攪拌反應(yīng)液由紅棕色 至顏色消失，反應(yīng)完全。后處理:將反應(yīng)液傾入含有飽和亞硫酸鈉/碳酸氫鈉的水溶液中，攪 拌至KI試紙不變藍。分層，水層用二氯甲烷反提。合并有機層，依次用水洗2次，飽和鹽水洗1 次，分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。將油狀物溶于乙腈 (582.0ml)中，加入DBU( 50.2g，0.33mol)室溫攪拌至反應(yīng)完全。后處理:反應(yīng)液減壓濃縮，殘 留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmol/L鹽酸洗2次，水洗2次，飽和鹽水洗1次，分層，有 機層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。油狀物上硅膠柱純化，石油醚：乙酸乙 酯=40:1-20:1洗脫收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得產(chǎn)物:6.9g(收率28.05 % )。
[0068] 實施例3 · S-Ι的制備(R!=叔丁基二甲基硅基）
[0069]
[0070] 啊山口切、。，…η、。。·％，。·讀w/tw」一職v丨./vlw….0ml)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，攪拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，攪拌反應(yīng)液由紅棕色 至顏色消失，反應(yīng)完全。后處理:將反應(yīng)液傾入含有飽和亞硫酸鈉/碳酸氫鈉的水溶液中，攪 拌至KI試紙不變藍。分