專利名稱：莫西沙星中間體〔1s，6r〕—8—芐基—7，9—二氧—2，8—二氮雜雙環(huán)［4．3．0］壬烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種莫西沙星中間體 8-芐基-7，9- 二氧-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷的制備方法。 莫西沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，用于治療急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮膚和軟組織感染。1999年在德國(guó)和美國(guó)上市，2002年在中國(guó)上市。莫西沙星的化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-K4a ，7a )_八氫吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]_4_氧-1，4- 二氫喹-3-羧酸
權(quán)利要求
1. 一種莫西沙星中間體67 )- 8-芐基-7，9-二氧-2，8-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬燒的制備方法，其特征在于所述的制備方法為以結(jié)構(gòu)式如I所示的順式-8-芐基_7，9- 二氧-2，8-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬烷為原料，與結(jié)構(gòu)式如III所示的拆分劑N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶劑中進(jìn)行拆分，形成結(jié)構(gòu)式如IV所示的(L ，67 ) -8-芐基-7，9- 二氧-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷·Ν-乙酰-L-亮氨酸鹽的結(jié)晶，過濾并洗滌結(jié)晶，該結(jié)晶在堿性水溶液中游離，用甲苯或二氯甲烷提取，有機(jī)相經(jīng)干燥，過濾，減壓濃縮，得到結(jié)構(gòu)式如V所示的 (L ，67 ) - 8-芐基-7，9- 二氧-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷，制備流程如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于冷卻至1(T30°C結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于所述的原料和拆分劑的摩爾比是1 0. 4 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的原料和拆分劑的摩爾比是1 0. 5 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于所述的拆分溶劑為單一有機(jī)溶劑，單一有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一種，所述的單一有機(jī)溶劑的用量為每Ig原料加廣30ml單一有機(jī)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的單一有機(jī)溶劑的用量為每Ig 原料加3 10ml單一有機(jī)溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于所述的拆分溶劑為混合溶劑，混合溶劑由單一有機(jī)溶劑與水混合組成，單一有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、、1，4- 二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷中的一種，所述的混合溶劑的用量為單一有機(jī)溶劑加入量為每Ig原料用廣30ml單一有機(jī)溶劑，水加入量為原料與水摩爾比1 :0. 5 10，組合形成的混合溶劑量。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑的用量為單一有機(jī)溶劑加入量為每Ig原料用3 10ml單一有機(jī)溶劑，水加入量為原料與水摩爾比1 :0. 5 3，組合形成的混合溶劑量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式如IV所示的 (L ，67 ) -8-芐基-7，9- 二氧-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬烷· N-乙酰-L-亮氨酸鹽的結(jié)晶用乙腈或四氫呋喃重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種莫西沙星中間體(1S,6R)-8-芐基-7,9-二氧-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的制備方法。順式-8-芐基-7,9-二氧-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶劑中形成(1S,6R)-8-芐基-7,9-二氧-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸非對(duì)映體鹽的結(jié)晶，結(jié)晶在Na2CO3或NaHCO3等堿性水溶液中游離，用有機(jī)溶劑提取，有機(jī)相減壓濃縮，得到(1S,6R)-8-芐基-7,9-二氧-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。本發(fā)明生產(chǎn)成本低，拆分操作簡(jiǎn)便，避免了后續(xù)反應(yīng)繁瑣的純化過程，產(chǎn)物不僅光學(xué)純度高，而且含量較高。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102408427SQ20111032320
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月22日
發(fā)明者張柏林, 張柯華, 戴鵬 申請(qǐng)人:上海普洛康裕藥物研究院有限公司, 浙江普洛康裕制藥有限公司