一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜嘌呤藥物主要用于異體移植時抑制免疫排異，多與皮質(zhì)激素并用，或加用抗 淋巴細胞球蛋白的藥物，也廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小 板減少性紫癜、活動性慢性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、硬皮病等自身免疫性疾病。對 慢性腎炎及腎病綜合征，其療效不及環(huán)磷山胺。由于其不良反應(yīng)仍較多而嚴(yán)重，對上述疾病 的治療不作為首選藥物，通常是在單用皮質(zhì)激素不能控制時才使用。經(jīng)過一系列代謝變化， 最終形成的產(chǎn)物(2，6，8-三氧嘌呤)又叫尿酸。嘌呤的來源分為內(nèi)源性嘌呤80 %來自核酸的 氧化分解，外源性嘌呤主要來自食物攝取，占總嘌呤的20%，尿酸在人體內(nèi)沒有什么生理功 能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸，2/3由腎臟排出，余下的1/3從腸道排出。體內(nèi)尿酸是不 斷地生成和排泄的，因此它在血液中維持一定的濃度。正常人每升血中所含的尿酸，男性為 0.42毫摩爾/升以下，女性則不超過0.357毫摩爾/升。在嘌呤的合成與分解過程中，有多種 酶的參與，由于酶的先天性異?；蚰承┥形疵鞔_的因素，代謝發(fā)生紊亂，使尿酸的合成增加 或排出減少，結(jié)果均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過高時，尿酸即以鈉鹽的形式沉積在 關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應(yīng)，成了引起痛風(fēng)的禍根。而痛風(fēng)又會 引起關(guān)節(jié)腫大。嘌呤核苷酸分解代謝反應(yīng)基本過程是核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核 苷，進而在酶作用下成自由的堿基及1-磷酸核糖。嘌呤堿最終分解成尿酸，隨尿排出體外。 黃嘌呤氧化酶是分解代謝中重要的酶。嘌呤核苷酸分解代謝主要在肝、小腸及腎中進行。嘌 呤代謝異常:尿酸過多引起痛風(fēng)癥，患者血中尿酸含量升高，尿酸鹽晶體可沉積于關(guān)節(jié)、軟 組織、軟骨及腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。疊氮苯作為氮雜嘌呤藥物中間體，其 合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入氯化亞錫0.32mol，溴化鉀溶液310ml，降低溶液溫度至5-8 °C，控制攪拌速度130-160rpm，加入苯肼(2)0.36mol，滴加時間控制在30-50min，溶液析 出白色沉淀，降低溶液溫度至2-4°C，加入環(huán)己酮300ml，滴加鄰硝基甲苯（3)0.41 - 0.43mol，滴加時間控制在60-80min，常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán) 己酮層，脫水劑脫水，過濾，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后，減壓蒸餾，收集80-85 °C的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體疊氮苯（1);其中，步驟（i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液為溴 化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的減 壓蒸餾所處壓力為2.3-2.5kPa，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法 [0010]實例 1:
[0011] (i)在反應(yīng)容器中加入氯化亞錫〇. 32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%溴化鉀溶液310ml，降低 溶液溫度至5°C，控制攪拌速度130rpm，加入苯肼(2)0.36mo 1，滴加時間控制在30min，溶液 析出白色沉淀，降低溶液溫度至2°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %環(huán)己酮300ml，滴加鄰硝基甲苯 (3)0.41mol，滴加時間控制在60min，常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán) 己酮層，脫水劑脫水，過濾，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后， 2.3kPa減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體疊氮 苯30.42g，收率 71%.
[0012] 實例2:
[0013]在反應(yīng)容器中加入氯化亞錫0.32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%溴化鉀溶液310ml，降低溶 液溫度至6°C，控制攪拌速度150rpm，加入苯肼(2)0.36mol，滴加時間控制在32min，溶液析 出白色沉淀，降低溶液溫度至3°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53%環(huán)己酮300ml，滴加鄰硝基甲苯(3) 0.42mol，滴加時間控制在70min，常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán)己酮 層，脫水劑脫水，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后， 2.4kPa減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體疊氮 苯 31.27g,收率 73%。
[0014]實例3:
[0015]在反應(yīng)容器中加入氯化亞錫0.32mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%溴化鉀溶液310ml，降低溶 液溫度至8°C，控制攪拌速度160rpm，加入苯肼(2)0.36mol，滴加時間控制在50min，溶液析 出白色沉淀，降低溶液溫度至4°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%環(huán)己酮300ml，滴加鄰硝基甲苯(3) 0.43mol，滴加時間控制在80min，常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán)己酮 層，脫水劑脫水，過濾，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后， 2.5kPa減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體疊氮 苯34.7(^，收率81%。
【主權(quán)項】
1. 一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在反 應(yīng)容器中加入氯化亞錫0.32mol，溴化鉀溶液310ml，降低溶液溫度至5-8°C，控制攪拌速度 130-160rpm，加入苯肼(2) 0.36mo 1，滴加時間控制在30-50min，溶液析出白色沉淀，降低 溶液溫度至2-4°C，加入環(huán)己酮300ml，滴加鄰硝基甲苯(3)0.41 -0.43mol，滴加時間控制 在60-80min，常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán)己酮層，脫水劑脫水，過 濾，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后，減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，在乙酸乙酯 中重結(jié)晶，得晶體疊氮苯（1);其中，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟 (i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意 一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2 · 3-2 · 5kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種氮雜嘌呤藥物中間體疊氮苯的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入氯化亞錫0.32mol,溴化鉀溶液310ml,降低溶液溫度至5--8℃，控制攪拌速度130—160rpm,加入苯肼0.36mol,滴加時間控制在30—50min,溶液析出白色沉淀，降低溶液溫度至2--4℃，加入環(huán)己酮300ml,滴加鄰硝基甲苯0.41—0.43mol,滴加時間控制在60—80min,常壓蒸餾，餾出液中分出水層，用環(huán)己酮提取，合并環(huán)己酮層，脫水劑脫水，過濾，鹽溶液洗滌，乙二胺洗滌，回收環(huán)己酮后，減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體疊氮苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C247/16
【公開號】CN105541658
【申請?zhí)枴緾N201510990603
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月25日