一種jak/stat3磷酸化抑制劑及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種JAK/STAT3磯酸化抑制劑及其制備方法 與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3 (Si即altransducersandactivatorsof transcription3,STAT3)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子家族中的一員，是細(xì)胞因子及生 長(zhǎng)因子受體信號(hào)下游效應(yīng)器，受上游受體激酶W及JAKs家族激酶的影響。STAT3的活化依 賴于酪氨酸705位（Tyr705)的磯酸化，磯酸化的STAT3與另一個(gè)STAT3的S肥結(jié)構(gòu)域相互 作用形成二聚體，進(jìn)而轉(zhuǎn)入細(xì)胞核與特異性的DNA啟動(dòng)子序列結(jié)合從而調(diào)控與細(xì)胞增殖及 調(diào)亡等重要功能基因的表達(dá)。JAK/STAT3在許多癌癥和免疫性疾病中都持續(xù)性的高表達(dá)，阻 斷JAK/STAT3的功能可W導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，有效抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，還可W改善自 身免疫相關(guān)疾病的癥狀。近年來(lái)，JAK/STAT3已經(jīng)成為一個(gè)治療疾病重要的祀點(diǎn)。
[0003]JAK/STAT3途徑在其它疾病中的重要性：已經(jīng)在多種自身免疫和炎性疾病中證 明了JAK/STAT3被多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(IL6)激活。近來(lái)已經(jīng)揭示；JAK/STAT3 途徑通過(guò)其在產(chǎn)生TH17T細(xì)胞響應(yīng)中的基本作用促進(jìn)了病理學(xué)免疫應(yīng)答。此外，JAK/ STAT3途徑介導(dǎo)的炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥 (osteroprorosis)、2型糖尿病和癡呆的常見(jiàn)起因。因此，JAK/STAT3抑制劑可用于預(yù)防和 治療自身免疫疾病和炎性疾病W及由炎癥引起的上文所列的其它疾病。
[0004] 另外，最近研究表明JAK/STAT3可W作為一個(gè)比較重要的抗病毒祀點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供一種化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明所提供的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：
式I中，X選自S或O ;Y和Z獨(dú)立地選自N或CHA1Scs-Ce環(huán)烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I所示化合物為下述化合物：
3. -種制備權(quán)利要求1或2所述的化合物的方法，包括下述步驟：在縛酸劑存在下，將 式III所示化合物與式IV所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式I所示化合物；
式III中，&為03-06環(huán)烷基； 式IV中，L表示離去基團(tuán)；X選自S或O ;Y和Z獨(dú)立地選自N或CH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述離去基團(tuán)選自下述任意一種：Cl、Br、 I、對(duì)甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酸基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于： 所述縛酸劑為有機(jī)胺； 所述縛酸劑與式IV所示化合物的摩爾比為1. 5-1:1 ; 所述式III所示化合物與式IV所示化合物的摩爾比為1:1-1. 5 ; 所述反應(yīng)的溫度為l〇〇°C -150°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為lh-5h。
6. 權(quán)利要求1或2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在制備下述產(chǎn)品中的 應(yīng)用： 1)在制備JAK/STAT3磷酸化抑制劑中的應(yīng)用；2)在制備真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑 中的應(yīng)用；3)在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用；4)在制備預(yù)防和/或治療炎癥藥 物中的應(yīng)用；5)在制備預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用；6)在制備預(yù)防和/ 或治療病毒感染藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述真核生物為哺乳動(dòng)物；所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞為血液腫瘤細(xì)胞、乳 腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、橫紋肌瘤細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì) 胞； 所述腫瘤為癌；所述癌為血液癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、橫紋肌癌、前列腺癌或神經(jīng)膠質(zhì) 瘤； 所述病毒為肝炎病毒、人巨細(xì)胞病毒、新城疫病毒或皰瘆病毒。
8. -種產(chǎn)品，其活性成分為權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述產(chǎn)品為：1) JAK/ STAT3磷酸化抑制劑；2)真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑；3)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；4) 預(yù)防和/或治療炎癥藥物；5)預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病藥物；6)預(yù)防和/或治療病 毒感染藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種JAK/STAT3磷酸化抑制劑及其制備方法與用途。結(jié)構(gòu)式如式I所示，式I中，X選自S或O；Y和Z獨(dú)立地選自N或CH；R1為C3-C6環(huán)烷基。以式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成分制備的JAK/STAT3磷酸化抑制劑、真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑、預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物、預(yù)防和/或治療炎癥藥物、預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病藥物或預(yù)防和/或治療病毒感染藥物均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍?；钚詫?shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明式I所示化合物具有優(yōu)異的JAK/STAT3磷酸化抑制活性，可用于預(yù)防和治療腫瘤，預(yù)防和治療炎癥、預(yù)防和治療自身免疫性疾病和預(yù)防和治療病毒感染。
【IPC分類】A61P35-00, A61P31-12, A61K31-519, A61P35-02, A61P31-22, A61P37-00, C07D495-04, A61P29-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104725398
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510046551
【發(fā)明人】楊威, 牛玉強(qiáng)
【申請(qǐng)人】楊威, 牛玉強(qiáng)
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月29日