一種連翹苷的化學(xué)合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及化學(xué)合成連翹苷的方法。
[0002] 本發(fā)明所述的制備方法的先進(jìn)性和實(shí)用價(jià)值在于，原料來(lái)源方便，糖苷化反應(yīng)的 催化劑廉價(jià)易得，使制備成本明顯下降，而且可工業(yè)化生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0003] 連翅為木犀科（Oleaceae)連翅屬（Forsythia)植物連翅（Forsythia suspensa(Thunb. )Vahl)的干燥果實(shí)，主要分布于我國(guó)河南、山西、陜西、山東等地，此外，湖 北、河北、四川、甘肅亦有分布。常用于治療急性風(fēng)熱感冒、癰腫瘡毒、淋巴結(jié)結(jié)核、尿路感染 等癥。連翹的主要成分為連翹苷（phillyrin)，具有抗病毒、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗腫 瘤等藥理作用。目前從天然連翹中提取連翹苷的研究已有大量研究報(bào)道，由于藥用植物資 源日趨匱乏，有效成分含量較低，因此，化學(xué)合成連翹苷將會(huì)大大降低成本，提高產(chǎn)量，而且 對(duì)植物資源保護(hù)起到一定的作用。
[0004]
[0005] 連翹苷的化學(xué)合成已有研究，2014年，樊宏宇等人利用四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代 糖和連翹脂素在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿的催化下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，然后利用甲醇鈉脫保護(hù)生成 連翹苷[樊宏宇，富力，連翹苷的合成與結(jié)構(gòu)表征，遼寧化工，2014,43, 241-243]，但該方法 的合成收率較低且四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代糖需要五乙酰-β-D-葡萄糖與33 %氫溴酸 的乙酸溶液作用溴代得到，氫溴酸具有腐蝕性，不利于操作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有連翹苷的化學(xué)合成過(guò)程中存在的技術(shù)問(wèn)題提供一種連 翹苷的合成方法，本發(fā)明方法克服現(xiàn)有技術(shù)不足，合成的產(chǎn)物連翹苷的得率高，本發(fā)明方法 操作工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，合成產(chǎn)物連翹苷含量高，產(chǎn)率高，顯著降低了連翹苷的生 產(chǎn)成本，適宜批量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明一方面提供一種連翹苷的化學(xué)合成方法，包括如下 步驟：
[0008] 1)將糖基受體連翹脂素與糖基給體溶于第一有機(jī)溶劑后進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，制得四 ?；B翹苷；
[0009] 2)將四?；B翹苷溶于第二有機(jī)溶劑后，加入甲醇鈉，進(jìn)行脫?；磻?yīng)，然后加入 酸性pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至中性后經(jīng)過(guò)純化處理即得。
[0010] 其中，步驟1)中所述糖苷化反應(yīng)的溫度為0-20°C，優(yōu)選為0-KTC，進(jìn)一步優(yōu)選為 〇°C;反應(yīng)時(shí)間為4-15h，優(yōu)選為8-10h，進(jìn)一步優(yōu)選為10h。
[0011] 特別是，所述糖基給體選擇2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺 酯；所述第一有機(jī)溶劑選擇二氯甲烷、三氯甲烷，1，2_二氯乙烷或甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷。
[0012] 尤其是，所述2, 3, 4, 6-四-0-酰基-D-批喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯選擇 2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯或2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰 基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯。
[0013] 其中，所述2, 3, 4, 6-四-0-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯和連翹脂素的 摩爾比為1. 0-5. 0 :1。
[0014] 特別是，本發(fā)明進(jìn)行糖苷化反應(yīng)過(guò)程中，糖基給體2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃 葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯的用量少，糖苷化產(chǎn)物的得率低，而用量增加則導(dǎo)致副產(chǎn)物增多， 糖基給體2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯和連翹脂素的摩爾比優(yōu) 選為1. 5~2. 5 :1。
[0015] 特別是，所述糖基受體連翹脂素與糖基給體溶于有機(jī)溶劑后在催化劑的作用下， 進(jìn)行所述的糖苷化反應(yīng)。
[0016] 其中，所述的催化劑選擇路易斯酸。
[0017] 特別是，所述的路易斯酸催化劑選擇c3-c9的鹵代酰胺、c2-cs的硅基氟代烴基磺酸 酯、Ci-Q的氟代烴基磺酸銀、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物中的一種或多種，優(yōu)選為N-碘代丁二 酰亞胺、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼-乙醚絡(luò)合物，進(jìn)一步優(yōu)選為三 氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物。
[0018] 其中，所述路易斯酸催化劑和糖基給體2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基三 氯乙酰亞胺酯的摩爾比1 :1. 0~10. 0。
[0019] 路易斯酸催化劑的用量低導(dǎo)致糖基給體2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基 三氯乙酰亞胺酯的分解，降低產(chǎn)率；路易斯酸催化劑的用量高，導(dǎo)致糖基給體四酰基連翹苷 的分解，降低產(chǎn)率。
[0020] 特別是，所述路易斯酸催化劑和糖基給體2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基 三氯乙酰亞胺酯的摩爾比優(yōu)選為1 :5. 0~10. 0,進(jìn)一步優(yōu)選為1 :5_6,更進(jìn)一步優(yōu)選為1 : 5〇
[0021] 特別是，所述糖基受體連翹脂素與糖基給體溶于有機(jī)溶劑后在催化劑的作用下， 在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行所述的糖苷化反應(yīng)。
[0022] 其中，所述惰性保護(hù)氣體為氮?dú)?、氬氣或氦?優(yōu)選為氮?dú)狻?br>[0023] 特別是，所述糖基受體連翹脂素與糖基給體溶于有機(jī)溶劑后在催化劑、分子篩的 作用下，在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行所述的糖苷化反應(yīng)。
[0024] 其中，所述的分子篩選用硅鋁酸鹽分子篩或硅鋁酸鹽粉末。
[0025] 特別是，所述硅鋁酸鹽分子篩選用3A-5A型的硅鋁酸鹽分子篩，優(yōu)選為4A型的硅 鋁酸鹽分子篩。
[0026] 尤其是，所述分子篩的用量為與分子篩與連翹脂素的質(zhì)量比為1-10 :1，優(yōu)選為2 : 1〇
[0027] 特別是，在將四?；B翹苷溶于第二有機(jī)溶劑之前，還包括步驟1A):采用淬滅劑 淬滅所述的糖苷化反應(yīng)。
[0028] 其中，所述的淬滅劑選擇三甲胺、三乙胺或硫代硫酸鈉。
[0029] 特別是，所述淬滅劑的用量為淬滅劑與路易斯酸的摩爾比為1 :1_3,優(yōu)選為1 : 1-1. 5,進(jìn)一步優(yōu)選為1 :1。
[0030] 其中，步驟2)中所述的第二有機(jī)溶劑選擇二氯甲烷和甲醇的混合溶液。
[0031] 特別是，所述二氯甲烷和甲醇的混合溶液中二氯甲烷與甲醇的體積之比為1: 1-10,優(yōu)選為1 :2。
[0032] 其中，所述甲醇鈉和2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯的摩 爾比為1 :300~500,優(yōu)選為1 :375-500。
[0033] 特別是，所述脫?；磻?yīng)的時(shí)間為4_12h，優(yōu)選為4h。
[0034] 特別是，所述酸性pH調(diào)節(jié)劑選擇醋酸、丙酸或鹽酸，優(yōu)選為醋酸。
[0035] 尤其是，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值到6-7。
[0036] 本發(fā)明的化學(xué)合成連翹苷的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0038] 其中，結(jié)構(gòu)式A為連翹脂素；結(jié)構(gòu)B為2, 3, 4, 6-四-0-?；?D-吡喃葡萄糖基三 氯乙酰亞胺酯；結(jié)構(gòu)C為四?；B翹苷；結(jié)構(gòu)D為連翹苷。
[0039] 本發(fā)明所述的化學(xué)合成連翹苷方法的先進(jìn)性和實(shí)用價(jià)值在于，原料來(lái)源方便，糖 苷化反應(yīng)的催化劑廉價(jià)易得，使制備成本明顯下降，而且可工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)理解 為對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。另外，實(shí)施例中的試劑、原料都可以通過(guò)商業(yè)渠道獲得，如有 未盡之處，可以參考有機(jī)合成指南、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指引以及相應(yīng)儀器、試劑的廠商說(shuō)明書(shū) 等。
[0041] 實(shí)施例1
[0042] 1)糖苷化反應(yīng)
[0043] 將連翹脂素（372mg，0.OOlmol)、2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙 酰亞胺酯（738mg，0· 0015mol)置于100mL三口燒瓶中，其中連翹脂素與2, 3, 4, 6-四-0-乙 ?；?D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯的摩爾比為1 :1. 5,加入20mL無(wú)水二氯甲烷，4A型 硅鋁酸鹽分子篩（744mg);接著通入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行惰性氣體保護(hù)，攪拌0.5h，混合均勻 后滴加路易斯酸催