決奈達(dá)隆及其鹽的制備方法
【專利說明】
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2013年8月27日遞交的美國臨時專利申請 61/870,632和于2013年11月12日遞交的美國臨時專利申請61/903,285的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi) 容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 心房顫動(AF)是最常見的心律不齊，其發(fā)病率隨年齡增加。估計在所有80歲以上 的人中有8%經(jīng)歷過這種類型的異常心律，并且在因心臟節(jié)律紊亂而入院的人中AF占了三 分之一。認(rèn)為僅在美國就有超過220萬人患有AF，F(xiàn)uster等，Circulation 2006114(7): e257-354。盡管心房顫動通常是無癥狀的，但其可造成心悸或胸疼。長期的心房顫動通常導(dǎo) 致發(fā)展出充血性心力衰竭和/或中風(fēng)。隨著心臟試圖代償降低的心效率發(fā)展出心力衰竭，同 時當(dāng)血栓在心房中形成、經(jīng)過血流中并停留在大腦中時會發(fā)生中風(fēng)。也可以這種方式發(fā)展 出肺動脈栓塞。
[0005] 美國專利5，223，510公開了苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲嗪的烷基氨基烷基衍生 物、其制備方法以及包含它們的組合物。W0 2013/014480公開了決奈達(dá)隆的制備方法，包括 如下所示將式(Π )的化合物還原為式(I)的化合物：
[0006]
[0007] W0 2012/127174公開了涉及Fries重排的方法，其例如將式(8)的化合物轉(zhuǎn)化為式 (9)的化合物，隨后使式(9)的化合物與二丁基氨基丙基氯偶聯(lián)以獲得式(I)的化合物。
[0008]
[0009]歐洲專利申請EP26 1 77 1 8A1公開了決奈達(dá)隆的制備方法，包括使中間體 與二丁基氨基丙醇反應(yīng)，其中L為離去基團(tuán)。
[0010]盡管存在上述公開，仍需要替代的或改進(jìn)的決奈達(dá)隆的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種制備式I的決奈達(dá)隆或其可藥用鹽的方法，
[0012]
[0013] 該方法包括以下步驟：
[0014] a.如下所示，在路易斯酸以及合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化 合物反應(yīng)以形成式(3)的化合物：
[0015] ?
[0016] b.如下所示，在合適的催化劑以及合適的溶劑的存在下，使式(3)的化合物與N-芐 基甲磺酰胺(MeS02NHBn)反應(yīng)以形成式(4)的化合物：
[0017]
[0018] c.如下所示，在合適的堿和合適的溶劑的存在下使式(4)的化合物與二丁基氨基 丙醇反應(yīng)以形成式(5)的化合物：
[0019]
[0020] d.如下所示，使式(5)的化合物與合適的脫保護(hù)劑反應(yīng)以形成式（I)的化合物：
[0021]
[0022]本發(fā)明還提供了一種制備決奈達(dá)隆酸加成鹽的方法，
[0023]
[0024] 其包括以下步驟：
[0025] a.如下所示，在路易斯酸和合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化合 物反應(yīng)以形成式(3)的化合物：
[0026]
[0027] b.如下所示，在合適的催化劑和合適的溶劑的存在下使式(3)的化合物與N-芐基 甲磺酰胺(CH3S0 2NHBn)反應(yīng)以形成式⑷的化合物：
[0028] ·)
[0029] c.如下所示，在合適的堿和合適的溶劑的存在下使式(4)的化合物與二丁基氨基 丙醇反應(yīng)以形成式(5)的化合物：
[0030]
[0031] d.如下所示，使式(5)的化合物與合適的脫保護(hù)劑反應(yīng)以形成式(I)的化合物： [0032]
[0033] e.如下所示，使式(I)的化合物與合適的酸(HA)和合適的溶劑反應(yīng)以獲得式(I)化 合物的酸加成鹽：
[0034]
[0035] 本發(fā)明還提供了一種制備式(I)的決奈達(dá)隆或其可藥用鹽的方法，
[0036]
[0037] 該方法包括以下步驟：
[0038] a.如下所示，在路易斯酸和合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化合 物反應(yīng)以形成式(3)的化合物：
[0039]
[0040] b.如下所示，使式(3)的化合物與Boc保護(hù)的甲磺酰胺和合適的催化劑以及合適的 溶劑反應(yīng)以形成Boc保護(hù)的式(6)的化合物：
[0041]
[0042] c.如下所示，使式(6)的化合物與二丁基氨基丙醇、合適的堿和合適的溶劑反應(yīng)以 形成式(7)的化合物：
[0043]
[0045]
[0046] e.任選地，如下所示，使式(7)的化合物與足夠量的合適的酸反應(yīng)以形成式（I)化 合物的酸加成鹽：
[0047]
[0048] 本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是其避免了在美國專利5，223，510中所公開的方法中觀察到的 某些致突變的雜質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，依據(jù)本發(fā)明，可使用其它保護(hù)基團(tuán)代替本文所公 開的保護(hù)基團(tuán)（芐基或Boc)。
[0049] 本發(fā)明的目的還在于提供用于制備式（I)的化合物或其鹽的中間體化合物。因此， 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(4)的化合物
[0050] 〇
[0051] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(5)的化合物或其鹽
[0052] '〇 [0053]在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(6)的化合物
[0054]
[0055] 亦另一個走施方鑾由.太發(fā)明搵他了忒門）的仆合物或其鹽
[0056]
[0057] 發(fā)明詳述
[0058]定義和通用參數(shù)
[0059] 如本說明書中所用，除非所處的上下文表示其它意思，否則以下詞語和短語旨在 具有下述意義。
[0060] 應(yīng)注意，除非上下文清楚地表明其它意思，否則本文以及權(quán)利要求中所用的單數(shù) 形式(一種、一個、所述)包括復(fù)數(shù)形式。因而，例如在組合物中引用"一個可藥用載體"包括 兩個或多個可藥用載體，等等。
[0061] 在美國專利5,223,510中公開了 "決奈達(dá)隆"。決奈達(dá)隆是指化學(xué)化合物N-(2-丁 基-3-(4-( 3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-5-基）甲磺酰胺。決奈達(dá)隆的堿形 式具有以下化學(xué)式：
[0062]
[0063] 本文所用的術(shù)語"脫保護(hù)劑"是指用于除去保護(hù)基團(tuán)的試劑或試劑體系(一種或多 種試劑，以及溶劑）。脫保護(hù)劑為酸、堿或還原劑。例如，通常通過還原（氫解）來完成芐基 (Bn)基團(tuán)的除去，而通常通過使用酸(如HC1、TFA等）、任選溫和加熱來除去氨基甲酸酯（如 Boc基團(tuán)）。
[0064] 本文所用的術(shù)語"合適的溶劑"是指用于有效實(shí)現(xiàn)主題反應(yīng)的溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人 員知曉在本領(lǐng)域中被認(rèn)為有效用于具體反應(yīng)目的的多種溶劑。也通過本文公開的用于具體 反應(yīng)的溶劑舉例說明了合適的溶劑。
[0065] 本文所用的術(shù)語"合適的堿"是指用于有效實(shí)現(xiàn)主題反應(yīng)的堿。本領(lǐng)域技術(shù)人員知 曉在本領(lǐng)域中被認(rèn)為有效用于具體反應(yīng)目的的多種堿(有機(jī)堿和無機(jī)堿）。也通過本文公開 的用于具體反應(yīng)的堿舉例說明了合適的堿。
[0066] 本文所用的術(shù)語"合適的催化劑"是指用于有效實(shí)現(xiàn)主題反應(yīng)的催化劑。本領(lǐng)域技 術(shù)人員知曉在本領(lǐng)域中被認(rèn)為有效用于具體反應(yīng)目的的多種催化劑?？稍阝Z/碳催化劑的 存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)。也通過本文公開的用于具體反應(yīng)的催化劑舉例說明了合適的催化 劑。本文所用的術(shù)語合適的催化劑包括對于實(shí)現(xiàn)或加速催化劑的作用來說可能是必要的合 適的配體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉某些催化反應(yīng)(如鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng))可能需要配體， 如三苯基瞵。在以下的實(shí)驗(yàn)部分中提供了用于本文公開的催化反應(yīng)的配體實(shí)例。
[0067] 本文所用的術(shù)語"合適的酸"是指用于有效實(shí)現(xiàn)主題反應(yīng)的酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員知 曉在本領(lǐng)域中被認(rèn)為有效用于具體反應(yīng)目的的多種酸(有機(jī)酸和無機(jī)酸）。也通過本文公開 的用于具體反應(yīng)的酸舉例說明了合適的酸。
[0068] 已公開了式（1)的化合書〗勺制備方法（參見Polish Journal of Applied Chemistry 2002,46,21-29)。也可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備 式(1)的化合物。
[0069] 式(2)的化合I可商購的。
[0070]通過使式（1)的化合物與4-氟苯甲?；u化物（2)在Fr i ede 1-Craf ts?；僮髦?反應(yīng)制備式(3)的化合$需要路易斯酸(如三氯化鋁(A1C13))來 促進(jìn)在極性非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷）中的反應(yīng)。該反應(yīng)也可通過催化劑(如氧化鋅)或在微 波條件下無溶劑進(jìn)行(M.H. Sarvari，H. Sharghi，參見Zinc Mediated Friedel-Crafts Acylation in Solvent-Free Conditions under Microwave Irradiation, J.Org.Chem. 2004,69,6953-6956)。無需過度實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能夠制備化合物(3)。
[0071]通過在銅催化劑的存在下（如具有胺配體或雙胺配體的Cul)使式(3)的化合物與 -F N-芐基甲磺酰胺反應(yīng)而制備式(4)的化合夠 例如，在堿性條 0 件下(如在溶劑(如乙腈）中在碳酸鉀或碳酸銫的存在下），約5mol%的Cul足以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。也 可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈀偶聯(lián)方法完成該反應(yīng)?？墒褂闷渌鼔A、溶劑和配體。然而， 對于Cul催化的偶聯(lián)，優(yōu)選使用乙腈和碳酸鉀以獲得更好的產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物(4)，參見Wang 等，Tetrahedron Lett 2012,53,7-10。對于本文所公開的式（I)化合物的制備，式(4)的化 合物是一種新的且有效的中間體。因而，本發(fā)明的另一方面是提供了式(4)的化合物。
[0072] 通過使用合適的堿和溶劑使式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇反應(yīng)來制備式(5) 的化合救 二丁基氨基丙醇可商購，或者可通 〇. 過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。用于制備化合物(5)的合適的堿和溶劑的實(shí)例為叔丁 醇鈉和1 -甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
[0073] 例如在鈀/碳以及氫氣的存在下、或在其它合適的氫源以及金屬催化劑的存在下， 通過氫解作用由式(5)的化合物制備式(I)的化合救 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其它去除芐基保護(hù)基團(tuán)的方法。例如，還通常使用酸性添加劑并在質(zhì) 子溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)去除芐基保護(hù)基