專利名稱：一種決奈達(dá)隆關(guān)鍵中間體的新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的制備方法，該類化 合物可以用于制備治療心律失常藥物決奈達(dá)隆。
技術(shù)背景決奈達(dá)隆為苯并呋喃類衍生物，是最新開發(fā)的治療心律失常藥物。結(jié)構(gòu)和特 征與心血管藥胺碘酮類似，但該藥物不含碘，親脂性較低。因此既保持了胺碘酮 的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。有希望表現(xiàn)的更安全，病人耐受性更好， 作為治療心律失常替代胺碘酮的選擇之一。隨著社會(huì)現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷加快，人 們承受的社會(huì)壓力越來越大，我國心血管疾病患者的數(shù)量也在不斷的增加。心血 管疾病被列為十大死亡原因之一。因此開發(fā)決奈達(dá)隆將會(huì)帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益和 社會(huì)效益，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示-<formula>formula see original document page 3</formula>決奈達(dá)隆式I所示化合物為合成決奈達(dá)隆的關(guān)鍵中間體。專利WO03040120中報(bào)道了 合成式I化合物的常規(guī)方法，如下式所示<formula>formula see original document page 3</formula>副產(chǎn)物<formula>formula see original document page 3</formula>該方法通過對(duì)羥基苯甲酸甲酯和1,3-二溴丙烷在碳酸鉀存在下，合成4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯，然后再和二丁胺對(duì)接合成式I化合物。但由于有上述反 應(yīng)式中的副產(chǎn)物產(chǎn)生，導(dǎo)致產(chǎn)品的后處理及純化較為困難。文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)收率 僅為60%，后處理采用層析的方法，操作復(fù)雜，收率低，成本較高。WO0248078中報(bào)道了以1-二丁基氨基-3-氯乙烷和對(duì)羥基苯甲酸甲酯為原 料的一種合成方法。反應(yīng)式如下-該方法用N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸鉀為催化劑，在100'C左右反應(yīng)合 成式I化合物，該路線使用的起始原料l-二丁基氨基-3-氯乙烷價(jià)格較昂貴，而且 后處理需要在高真空下(5mmHg)減壓蒸去N,N-二甲基甲酰胺。操作可控性差、 工業(yè)上很難實(shí)現(xiàn)，成本高。如前所述，公開報(bào)道的決奈達(dá)隆制備方法主要見于專利WO03040120中報(bào) 道的方法。但是，按照該方法在合成式III化合物時(shí)容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。其主要原因 是l，3-二溴丙烷在和對(duì)羥基苯甲酸甲酯反應(yīng)時(shí)，兩個(gè)溴原子的活性相同。同時(shí)可 以和兩分子的對(duì)羥基苯甲酸甲酯反應(yīng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生。而且副產(chǎn)物混雜于產(chǎn) 品中難以分離，必須采用柱層析的方法。從而加大了制備式I化合物的難度，提 高了成本。在已公開的關(guān)于決奈達(dá)隆制備方法的報(bào)道中，沒有有效解決上述問題 的方法。鑒于決奈達(dá)隆的藥學(xué)價(jià)值及良好的市場前景，尋找一種能以良好收率、可控 性強(qiáng)、低成本的合成式I化合物的有效方法是勢在必行的。本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強(qiáng)、成本較低的決奈達(dá)隆關(guān)鍵中 間體(式I化合物)的制備方法。本發(fā)明提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯(式I化合物) 的方法，包括以下步驟發(fā)明內(nèi)容其中R代表C廣C4垸基; ，釆用堿性催化劑，將對(duì)羥基苯甲酸烷基酯與式II化合 物在適宜溫度下反應(yīng)生成4-(3-氯丙氧基)苯甲酸垸基酯(式m化合物)；對(duì)羥基苯甲酸烷基酯 II III其中，R代表CHV烷基，X、 X" X2為鹵原子，如Cl、 Br和I，但& 和X2互不相同；b) 常規(guī)方法分離得到基本純的式m化合物；c) 在非質(zhì)子溶劑中，在堿性化合物存在下，式m化合物與二丁胺在適宜溫 度下反應(yīng)生成式I目標(biāo)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方 法，采用甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、二氯甲垸、四氯化碳或N,N-二甲基甲酰胺 作為步驟(1)中的非質(zhì)子溶劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸垸基酯的方 法，其中采用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉中的一種或其 幾種的混合物作為堿性催化劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方 法，以碳酸鉀作為堿性催化劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸垸基酯的方 法，適宜溫度為室溫至回流溫度，優(yōu)選為溶劑的回流溫度。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方 法，步驟(3)中的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、叔 丁醇鉀中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方 法，步驟(3)中的堿性化合物是氫氧化鈉或叔丁醇鉀。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯的方 法，步驟(1)中的所述的式II化合物為l-氯-3-溴丙烷。
采用本發(fā)明的方法，反應(yīng)的收率較高、可控性強(qiáng)、產(chǎn)品的純度高、成本較低，可以有效防止在合成式m化合物時(shí)副產(chǎn)物的生成，避免了繁瑣的柱層析操 作，可以實(shí)現(xiàn)高效、經(jīng)濟(jì)地規(guī)?；a(chǎn)式i化合物。
具體實(shí)施方式
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例i氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將172克l-氯-3-溴丙烷加入到300亳升丁酮中，加入158克 無水碳酸鉀。升溫至回流，滴加200毫升丁酮和152克對(duì)羥基苯甲酸甲酯的混合 液。滴加完畢，回流反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量丁酮洗滌。合 并濾液，減壓蒸去溶劑，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，為類白色固體205克， 收率卯％。 HPLC純度為98.5%。實(shí)施例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將172克l-氯-3-溴丙垸加入到300毫升丁酮中，加入158克 無水碳酸鉀。升溫至回流，滴加200毫升丁酮和152克對(duì)羥基苯甲酸甲酯的混合 液。滴加完畢，冷卻至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。抽濾，濾餅用少量丁酮洗滌。合 并濾液，減壓蒸去溶劑，得4-(3-氯丙氧基傳甲酸甲酯，為類白色固體180克， 收率79%。 HPLC純度為98.0%。實(shí)施例3氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將172克l-氯-3-溴丙烷加入到250毫升甲苯中，加入50克氫 氧化鈉。升溫至回流，滴加150毫升甲苯和152克對(duì)羥基苯甲酸甲酯的混合液。 滴加完畢，回流反應(yīng)4小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌。合并濾 液，減壓蒸去甲苯，得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，為類白色固體172克，收率 75.5%。 HPLC純度為97.8X。實(shí)施例4取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克與200毫升 甲苯混合，加入56克叔丁醇鉀，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。 抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌。合并濾液，用15%鹽酸洗滌，分出水層，用10% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8 9，用乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥, 濃縮，冷凍析晶。抽濾，真空干燥至恒重。得式I化合物，為白色固體106g，
收率85%。 HPLC純度為97.5%。 實(shí)施例5取例1中得到的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯91克、二丁胺77克與200亳升 甲苯混合，加入20克氫化鈉，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。 將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入適量15%鹽酸洗滌，攪拌0.5小時(shí)。分出水層， 用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8 9，用乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，用無水硫 酸鈉干燥，濃縮，冷凍析晶。抽濾，真空干燥至恒重。得式I化合物，為白色固 體88g,收率70%。 HPLC純度為98.1%。
權(quán)利要求
1.一種制備4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯(式I化合物)的方法，其特征為包括以下步驟其中R代表C1～C4烷基；(1)在非質(zhì)子溶劑中，堿性催化劑存在下，將對(duì)羥基苯甲酸烷基酯與式II化合物在適宜溫度下反應(yīng)生成4-(3-氯丙氧基)苯甲酸烷基酯(式III化合物)；對(duì)羥基苯甲酸烷基酯其中，R代表C1～C4烷基，X、X1、X2為鹵原子，如Cl、Br和I，但X1和X2互不相同；(2)常規(guī)方法分離得到基本純的式III化合物；(3)在非質(zhì)子溶劑中，在堿性化合物存在下，式III化合物與二丁胺在適宜溫度下反應(yīng)生成式I目標(biāo)化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中非質(zhì)子溶劑為甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、 二氯甲烷、四氯化碳或N，N-二甲基甲酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉中的一種或其幾種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的堿性催化劑為碳酸鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,其所述的適宜溫度為室溫至回流溫度，優(yōu)選為溶 劑的回流溫度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或幾種的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述堿性化合物是氫氧化鈉或叔丁醇鉀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式II化合物為l-氯-3-溴丙烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酸烷基酯(式I化合物)的制備方法。將對(duì)羥基苯甲酸甲酯與1，3-二鹵代烷烴在堿性條件下生成式III化合物，然后在堿性條件下和丁二胺對(duì)接合成式I化合物，該化合物是制備用于治療心律失常藥物鹽酸決奈達(dá)隆的關(guān)鍵中間體。其中，R代表C₁～C₄烷基，X、X1、X2為鹵原子，如Cl、Br和I，但X₁和X₂互不相同。
文檔編號(hào)C07C213/00GK101153012SQ20061011347
公開日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者楊利民 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司