加入3mol乙 二胺反應(yīng)32h至反應(yīng)完全;然后將反應(yīng)液與醋酸同時(shí)滴入冰水中，保持溫度低于20°C，滴加 完畢后將液體純化精制，冷凍干燥得到卡泊芬凈，總收率為93.8%。
[0039] 實(shí)施例3
[0040] -種卡泊芬凈的制備方法，包括以下步驟：
[0041 ] (1)將lmol紐莫康定Bo和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降溫至-42°C;加入4mol苯 硫酚攪拌混合均勻，滴加2mol三氟甲磺酸，控制溫度低于-40°C至紐莫康定Bo的含量為5%， 即反應(yīng)終止。反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體積比 為4:1。滴加完畢后使溶液近中性，pH值可以調(diào)節(jié)至6左右。繼續(xù)攪拌，然后進(jìn)行低溫過(guò)濾，濾 餅用純水洗滌至溶液近中性，洗滌后干燥，得到中間體MD-I;收率98.3%。
[0042] (2)將干燥后的中間體MD-I和6mo 1苯硼酸加入無(wú)水四氫呋喃溶液中混合溶解，并 使用分子篩逆流脫水，然后降至室溫，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺 BSTFA5mol繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-25°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液繼續(xù)反應(yīng)，硼 烷四氫呋喃的加入后含量為lmol/g，即每克中間體MD-I加入lmol的硼烷四氫呋喃。再加入 與硼烷四氫呋喃等摩爾量的鹽酸，保持溫度在_25°C反應(yīng)2h，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離 產(chǎn)品后得到中間體MD- Π ;收率96.2 %。
[0043] (3)將中間體MD-Π 溶于甲醇中，保持5°C的溫度，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫后加入2.5mol 乙二胺反應(yīng)32h至反應(yīng)完全;然后將反應(yīng)液與醋酸同時(shí)滴入冰水中，保持溫度低于20°C，滴 加完畢后將液體純化精制，冷凍干燥得到卡泊芬凈，總收率為94.2%。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] -種卡泊芬凈的制備方法，包括以下步驟：
[0046] (1)將lmol紐莫康定Bo和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降溫至-42°C;加入4mol苯 硫酚攪拌混合均勻，滴加2mol三氟甲磺酸，控制溫度低于-40°C至紐莫康定Bo的含量為5%， 即反應(yīng)終止。反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體積比 為4:1。滴加完畢后使溶液近中性，pH值可以調(diào)節(jié)至6左右。繼續(xù)攪拌，然后進(jìn)行低溫過(guò)濾，濾 餅用純水洗滌至溶液近中性，洗滌后干燥，得到中間體MD-I;收率98.3%。
[0047] (2)將干燥后的中間體MD-I和6mo 1苯硼酸加入無(wú)水四氫呋喃溶液中混合溶解，并 使用分子篩逆流脫水，然后降至室溫，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺 BSTFA5mol繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-25°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液繼續(xù)反應(yīng)，硼 烷四氫呋喃的加入后含量為lmol/g，即每克中間體MD-I加入lmol的硼烷四氫呋喃。再加入 與硼烷四氫呋喃等摩爾量的鹽酸，保持溫度在_25°C反應(yīng)2h，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離 產(chǎn)品后得到中間體MD- Π ;收率96.2 %。
[0048] (3)將中間體MD-Π 溶于甲醇中，保持5°C的溫度，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫后加入2.5mol 乙二胺和0.5mol的硝酸鑭至反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間為15h;然后將反應(yīng)液與醋酸同時(shí)滴入冰水 中，保持溫度低于20°C，滴加完畢后將液體純化精制，冷凍干燥得到卡泊芬凈，總收率為 94.2%〇
[0049]通過(guò)實(shí)施例4和實(shí)施例3的對(duì)比可以得知，本發(fā)明在乙二胺和中間體MD-Π 的反應(yīng) 過(guò)程中加入硝酸鑭，反應(yīng)完全后所需要的反應(yīng)時(shí)間降低了 6~10h，大大提高了反應(yīng)效率，有 利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0050] 實(shí)施例5
[0051 ] -種卡泊芬凈的制備方法，包括以下步驟：
[0052] (1)將lmol紐莫康定Bo和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降溫至-42°C;加入4mol苯 硫酚攪拌混合均勻，滴加2mol三氟甲磺酸，控制溫度低于-40°C至紐莫康定Bo的含量為5%， 即反應(yīng)終止。反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體積比 為4:1。滴加完畢后使溶液近中性，pH值可以調(diào)節(jié)至6左右。繼續(xù)攪拌，然后進(jìn)行低溫過(guò)濾，濾 餅用純水洗滌至溶液近中性，洗滌后干燥，得到中間體MD-I;收率98.3%。
[0053] (2)將干燥后的中間體MD-I和6mo 1苯硼酸加入無(wú)水四氫呋喃溶液中混合溶解，并 使用分子篩逆流脫水，然后降至室溫，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺 BSTFA5mol繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-25°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液繼續(xù)反應(yīng)，硼 烷四氫呋喃的加入后含量為lmol/g，即每克中間體MD-I加入lmol的硼烷四氫呋喃。再加入 與硼烷四氫呋喃等摩爾量的鹽酸，保持溫度在_25°C反應(yīng)2h，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離 產(chǎn)品后得到中間體MD- Π ;收率96.2 %。
[0054] (3)將中間體MD-Π 溶于甲醇中，保持5°C的溫度，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫后加入2.5mol 乙二胺和O.Smol的硝酸鑭至反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間為16h;然后將反應(yīng)液與醋酸同時(shí)滴入冰水 中，保持溫度低于20°C，滴加完畢后將液體純化精制，冷凍干燥得到卡泊芬凈，總收率為 94.2% 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡泊芬凈的制備方法，包括以下步驟： (1) 將紐莫康定Bo和苯硼酸溶于乙腈后，降溫至-40°c以下；加入苯硫酚攪拌混合均勻， 滴加三氟甲磺酸，控制溫度低于_35°C至反應(yīng)終止;反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，滴 加完畢后繼續(xù)攪拌，然后進(jìn)行低溫過(guò)濾，濾餅用純水洗滌，洗滌后干燥，得到中間體MD-I; (2) 將中間體MD-I和苯硼酸加入無(wú)水四氫呋喃溶液中混合溶解，并使用分子篩逆流脫 水，然后降至室溫，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng) 結(jié)束后降溫至-20°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液反應(yīng)，再加入與硼烷四氫呋喃等摩爾量 的鹽酸，保持溫度在_15°C以下反應(yīng)lh，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離產(chǎn)品后得到中間體MD-Π; (3) 將中間體MD-Π溶于甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫后加入乙二胺至反應(yīng)完全;然后將 反應(yīng)液與醋酸同時(shí)滴入冰水中，保持溫度低于20°C，滴加完畢后將液體純化精制，冷凍干燥 得到卡泊芬凈。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟（1)中反應(yīng)終止時(shí)反應(yīng)液中紐莫康 定B0的含量低于5%。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(1)中紐莫康定Bo和苯硼酸的摩爾比 為1:2~4,紐莫康定B0和苯硫酚的摩爾比為1:2~4,紐莫康定Bo和三氟甲磺酸的摩爾比為1:2 ~4〇4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述醋酸鈉乙腈水溶液滴加至pH值為6~7。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)的苯硼酸與紐莫康定Bo的摩爾比 為2~4:1。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中雙(三甲基硅烷基）三氟乙酰 胺BSTFA與紐莫康定Bo的摩爾比為3~9:1。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述硼烷四氫呋喃溶液的滴加量為lmol/g。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)中的加入甲醇后的反應(yīng)溫度保 持在5°C。9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)中乙二胺與紐莫康定B0的加入 當(dāng)量比為2~5:1。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟（1)中醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和 水的體積比為4:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種卡泊芬凈的制備方法，包括將紐莫康定B0和苯硼酸溶于乙腈后，加入苯硫酚攪拌混合均勻，滴加三氟甲磺酸，得到中間體MD-Ⅰ；將中間體MD-Ⅰ和苯硼酸加入無(wú)水四氫呋喃溶液中混合溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA繼續(xù)反應(yīng)，并滴加硼烷四氫呋喃溶液反應(yīng)，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離產(chǎn)品后得到中間體MD-Ⅱ；將中間體MD-Ⅱ溶于甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫后加入乙二胺至反應(yīng)完全，冷凍干燥得到卡泊芬凈。本發(fā)明提供了一種新的制備卡泊芬凈方法，具有路線短、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、收率明顯較現(xiàn)有技術(shù)提高、同時(shí)可以顯著縮短合成的總體時(shí)間，在很大程度上減輕了工藝操作難度系數(shù)和對(duì)設(shè)備要求，顯著降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07K7/56
【公開(kāi)號(hào)】CN105440109
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510837117
【發(fā)明人】賀正全, 田單
【申請(qǐng)人】成都摩爾生物醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年11月26日