一種卡泊芬凈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種卡泊芬凈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，其作用機制為阻止真菌細(xì)胞壁的形成。 卡泊芬凈可以用于治療中性粒細(xì)胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染以及治療對其它治療 無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。卡泊芬凈對曲霉菌屬(包括煙曲霉菌、黃曲霉菌、黑曲 霉菌、構(gòu)巢曲霉菌、土曲霉菌和白曲霉菌)和念珠菌屬(包括白色念珠菌、都柏林念珠菌、光 滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克魯斯念珠菌、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑 念珠菌、皺褶念珠菌和熱帶念珠菌)具有體外活性。醋酸卡泊芬凈能仰制許多絲狀真菌和酵 母菌細(xì)胞壁β( 1，3)-D-葡聚糖的合成;哺乳類動物的細(xì)胞中不存在P( 1，3)-D-葡聚糖。
[0003] W097/47645、US5936062和 J.Org.Chem ·，2007,72,2335-2343報道了以 Pneumocandin Bo為起始原料制備卡泊芬凈的兩種立體選擇性方法。第一種方法以苯基硼 酸酯為保護基，然后將Pneumocandin B0酰胺基團還原為相應(yīng)的胺基，再依次與苯硫酸和乙 二胺反應(yīng)得到卡泊芬凈;第二種方法以Pneumocandin B0為起始原料與苯硫酸反應(yīng)，然后經(jīng) 過苯基硼酸酯保護，再通過將PneumocandinBO酰胺基團還原為相應(yīng)的胺基后與乙二胺反應(yīng) 得到卡泊芬凈。
[0004] 醋酸卡泊芬凈為肺念菌素 B0的半合成衍生物，其制備方法在部分國外專利內(nèi)公 開，例如W09421677、EP620232。例如，在W09421677中公開了以肺念菌素 B0為原料制得氰基 化合物，再使用硼氫化鈉/六水合氯化鎳還原制得醋酸卡泊芬凈，反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] 然而，就產(chǎn)率、純度、穩(wěn)定性以及三廢而言，已公開的方法不是用于工業(yè)化生產(chǎn)的 最佳方法。例如，在中間體與乙二胺的反應(yīng)過程中，往往需要緩慢的滴加乙二胺，使得反應(yīng) 時間達(dá)到40小時以上，這樣嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的生產(chǎn)效率。
[0007] 例如在已經(jīng)公開的中國專利CN 201010538951.6中，其中公開了將化合物4還原后 的胺基與乙二胺反應(yīng)得到卡泊芬凈，并且胺基與乙二胺的反應(yīng)時間在24h~48h，時間較長。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種卡泊芬凈的制備方法，具有較高的收率，可以提高反應(yīng) 效率，縮短反應(yīng)時間。
[0009] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明的一個實施例中提供了一種卡泊芬凈的制備方法，包括以 下步驟：
[0010] (1)將紐莫康定B〇和苯硼酸溶于乙腈后，降溫至-40°C以下；加入苯硫酚攪拌混合 均勻，滴加三氟甲磺酸，控制溫度低于-35°C至反應(yīng)終止;反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶 液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌，然后進行低溫過濾，濾餅用純水洗滌，洗滌后干燥，得到中間體 MD-I；
[0011] (2)將中間體MD-I和苯硼酸加入無水四氫呋喃溶液中混合溶解，并使用分子篩逆 流脫水，然后降至室溫，在氮氣保護下加入雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA繼續(xù)反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后降溫至-20°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液反應(yīng)，再加入與硼烷四氫呋喃等摩 爾量的鹽酸，保持溫度在-15°C以下反應(yīng)lh，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離產(chǎn)品后得到中間 體MD- Π ;
[0012] ⑶將中間體MD-Π溶于甲醇中，在氮氣保護下降溫后加入乙二胺至反應(yīng)完全;然 后將反應(yīng)液與醋酸同時滴入冰水中，保持溫度低于20°C，滴加完畢后將液體純化精制，冷凍 干燥得到卡泊芬凈。
[0013]優(yōu)選的，步驟(1)中反應(yīng)終止時反應(yīng)液中紐莫康定B0的含量低于5%。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（1)中紐莫康定B0和苯硼酸的摩爾比為1:2~4,紐莫康定B0和苯硫酚 的摩爾比為1:2~4,紐莫康定B0和三氟甲磺酸的摩爾比為1:2~4。
[0015]優(yōu)選的，醋酸鈉乙腈水溶液滴加至pH值為6~7。
[0016]優(yōu)選的，步驟(2)的苯硼酸與紐莫康定B0的摩爾比為2~4:1。
[0017] 優(yōu)選的，步驟⑵中雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA與紐莫康定B0的摩爾比為 3 ~9:1〇
[0018] 優(yōu)選的，硼烷四氫呋喃溶液的滴加量為lmol/g。
[0019] 優(yōu)選的，步驟⑶中的加入甲醇后的反應(yīng)溫度保持在5°C。
[0020] 優(yōu)選的，步驟(3)中乙二胺與紐莫康定B0的加入當(dāng)量比為2~5:1。
[0021]優(yōu)選的，步驟(1)中醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體積比為4:1。
[0022] 優(yōu)選的，步驟(3)中在加入乙二胺后加入0.5mo 1~lmo 1的硝酸鑭。
[0023]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0024] 1、本發(fā)明提供了一種新的制備卡泊芬凈方法，具有路線短、反應(yīng)條件溫和、后處理 簡單、收率明顯較現(xiàn)有技術(shù)提高、同時可以顯著縮短合成的總體時間，在很大程度上減輕了 工藝操作難度系數(shù)和對設(shè)備要求，顯著降低了生產(chǎn)成本。
[0025] 2、本發(fā)明提供的上述新的卡泊芬凈類似物的制備方法所經(jīng)過的合成步驟能得到 穩(wěn)定的中間體，有利于中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量控制，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0026] 3、本發(fā)明在乙二胺的合成步驟中加入適量的硝酸鑭，可以顯著提高乙二胺與中間 體MD-Π的反應(yīng)效率，降低反應(yīng)時間。
【具體實施方式】 [0027] 實施例1
[0028] -種卡泊芬凈的制備方法，其合成流程為：
[0029]
[0030]具體包括以下步驟：
[0031 ] (1)將lmol紐莫康定Bo和2mol苯硼酸溶于300ml乙腈后，降溫至-45°C;加入3mol苯 硫酚攪拌混合均勻，滴加2mol三氟甲磺酸，控制溫度低于-35°C至紐莫康定Bo的含量低于 5%，即反應(yīng)終止。反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體 積比為4:1。滴加完畢后使溶液近中性，pH值可以調(diào)節(jié)至6.5左右。繼續(xù)攪拌，然后進行低溫 過濾，濾餅用純水洗滌至溶液近中性，洗滌后干燥，得到中間體MD-I;收率98.8 %。
[0032] (2)將干燥后的中間體MD-I和3mo 1苯硼酸加入無水四氫呋喃溶液中混合溶解，并 使用分子篩逆流脫水，然后降至室溫，在氮氣保護下加入雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺 BSTFA5mol繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-20°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液繼續(xù)反應(yīng)，硼 烷四氫呋喃的加入后含量為lmol/g，即每克中間體MD-I加入lmol的硼烷四氫呋喃。再加入 與硼烷四氫呋喃等摩爾量的鹽酸，保持溫度在_19°C反應(yīng)lh，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分離 產(chǎn)品后得到中間體MD- Π ;收率95.5 %。
[0033] (3)將中間體MD- Π 溶于甲醇中，保持5°C的溫度，在氮氣保護下降溫后加入3mo 1乙 二胺反應(yīng)30h至反應(yīng)完全;然后將反應(yīng)液與醋酸同時滴入冰水中，保持溫度低于20°C，滴加 完畢后將液體純化精制，冷凍干燥得到卡泊芬凈，總收率為92.7%。
[0034] 實施例2
[0035] -種卡泊芬凈的制備方法，包括以下步驟：
[0036] (1)將lmol紐莫康定Bo和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降溫至-42°C;加入4mol苯 硫酚攪拌混合均勻，滴加1.5mol三氟甲磺酸，控制溫度低于-35°C至紐莫康定Bo的含量低于 3%，即反應(yīng)終止。反應(yīng)終止后滴加醋酸鈉乙腈水溶液，醋酸鈉乙腈水溶液中乙腈和水的體 積比為4:1。滴加完畢后使溶液近中性，pH值可以調(diào)節(jié)至7左右。繼續(xù)攪拌，然后進行低溫過 濾，濾餅用純水洗滌至溶液近中性，洗滌后干燥，得到中間體MD-I;收率98.1 %。
[0037] (2)將干燥后的中間體MD-I和5mo 1苯硼酸加入無水四氫呋喃溶液中混合溶解，并 使用分子篩逆流脫水，然后降至室溫，在氮氣保護下加入雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺 BSTFA6mol繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-22°C，并緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液繼續(xù)反應(yīng)，硼 烷四氫呋喃的加入后含量為lmol/g，即每克中間體MD-I加入lmol的硼烷四氫呋喃。再加入 與硼烷四氫呋喃等摩爾量的鹽酸，保持溫度在_19°C反應(yīng)1.5h，減壓蒸餾去除四氫呋喃，分 離產(chǎn)品后得到中間體MD- Π ;收率96.8 %。
[0038] (3)將中間體MD-Π 溶于甲醇中，保持5°C的溫度，在氮氣保護下降溫后