貝前列素的生產(chǎn)方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年6月15日、申請(qǐng)?zhí)枮?201280039348. 0"、發(fā)明名稱為 "貝前列素的生產(chǎn)方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2011年6月16日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/497, 754的優(yōu)先權(quán)，該 美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本申請(qǐng)涉及一種用于選擇性地生產(chǎn)單一同分異構(gòu)體苯并前列環(huán)素衍生物的方法， 苯并前列環(huán)素衍生物包括貝前列素及其衍生物。本發(fā)明還涉及一種用于將α側(cè)鏈連接至 形成貝前列素以及相關(guān)衍生物的單一同分異構(gòu)體關(guān)鍵中間體的新方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 前列環(huán)素衍生物為有用的藥物化合物，其具有諸如抑制血小板聚集、減少胃液分 泌、抑制損傷、和支氣管擴(kuò)張的活性。貝前列素為天然前列環(huán)素的一種合成的苯并前列環(huán)素 類似物，在北美和歐洲其當(dāng)前正用于治療肺動(dòng)脈高壓和血管疾病（不包括腎?。┑呐R床試 驗(yàn)中。
[0006]在美國(guó)專利No. 5, 202, 447 以及TetrahedronLett. 31，4493，（1990)中公開了式 (I)的貝前列素和有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物。此外，如在美國(guó)專利No. 7, 345, 181中描述 的，已知一些用于生產(chǎn)苯并前列環(huán)素類似物的合成方法。
[0007] 已知的合成方法通常需要中間體的一次或多次拆分以得到貝前列素或有關(guān)的苯 并前列環(huán)素類似物的具有藥物活性的同分異構(gòu)體。另外，貝前列素或有關(guān)的苯并前列環(huán)素 類似物的目前藥物配方可由藥物化合物的一些同分異構(gòu)體組成，且這些同分異構(gòu)體中僅有 一種同分異構(gòu)體主要負(fù)責(zé)該藥物的藥理活性。從當(dāng)前的合成方法中分離貝前列素化合物的 具有藥用活性的同分異構(gòu)體需要多個(gè)不適合商業(yè)化應(yīng)用規(guī)模的制備型高效液相色譜HPLC 或?qū)游龇兓^(guò)程或多次再結(jié)晶。因此，期望得到一種有效的、商業(yè)上可應(yīng)用的用于貝前列 素或有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物的活性同分異構(gòu)體的合成路徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠以比現(xiàn)有技術(shù)更少的步驟且以商業(yè)上可用的量 生產(chǎn)由通式（I)表示的、在同分異構(gòu)方面基本上純形式的藥物化合物的方法。本發(fā)明的另 一目的在于提供一種能夠生產(chǎn)由通式（IV)和通式（V)表示的、在同分異構(gòu)方面基本上純形 式的三環(huán)中間體的方法，該三環(huán)中間體可用于生產(chǎn)由通式（I)表示的藥物化合物或其他類 似的化合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種能夠?qū)ⅵ羵?cè)鏈連接至形成由通式（I)表示 的藥物化合物的單一同分異構(gòu)體關(guān)鍵中間體的新方法。本發(fā)明還要求保護(hù)化合物（VII)的 制備，其中，6、2a=H，該化合物（VII)也被專門稱作純度為95%-100%的二元醇單一同分 異構(gòu)體，其可轉(zhuǎn)化成通式（I)的貝前列素和有關(guān)的衍生物。
[0009] -個(gè)實(shí)施方式提供了一種用于制備具有下列結(jié)構(gòu)式（I)的化合物的方法：
[0010]
[0011] 其中，R1表示陽(yáng)離子、Η或Ci12烷基；R2和R3分別表示Η或羥基保護(hù)基；R4表示Η 或Q3烷基；和R5表示Η或Ci6烷基，所述方法包括以下步驟：
[0012] (1)對(duì)下列結(jié)構(gòu)式（II)的化合物與下列結(jié)構(gòu)式（III)的化合物進(jìn)行環(huán)化加成反應(yīng) 以形成下列結(jié)構(gòu)式（IV)的化合物：
[0013]
[0014] 其中，1?&和R6獨(dú)立地表示羥基保護(hù)基，
[0015]
[0016] 其中，R7表示q6烷氧基或q12烷基-C00R9,其中R9表示q3烷基，且R8表示鹵化 物基團(tuán)或H，
[0017]
[0018] 其中，R2a、R6、R7和R8分別如上限定；
[0019] (2)使結(jié)構(gòu)式（IV)的環(huán)二烯芳構(gòu)化以形成下列結(jié)構(gòu)式（V)的芳香族產(chǎn)物：
[0020]
[0021] (3)使結(jié)構(gòu)式（V)的化合物的酯還原為苯甲醇，使苯甲醇氧化為醛，然后將碳加成 至所述醛以形成炔，這產(chǎn)生下列結(jié)構(gòu)式（VI)的化合物：
[0022]
[0023] (4)使末端炔與N2CH2C02Rla連接，其中，Rla表示Ci12烷基，然后將該炔氫化成其對(duì) 應(yīng)的烷烴以形成下列結(jié)構(gòu)式（VII)的化合物：
[0024]
[0025] (5)選擇性地使伯羥基保護(hù)基去保護(hù)，然后將伯羥基氧化成相對(duì)應(yīng)的醛，然后與下 列結(jié)構(gòu)式（VIII)的側(cè)鏈偶聯(lián)，以形成下列結(jié)構(gòu)式（IX)的化合物：
[0026]
[0027] 其中，R4和R5分別如上限定，
[0028]
[0029] (6)還原酮、將任何剩余的羥基保護(hù)基去保護(hù)、以及可選地將…轉(zhuǎn)化成陽(yáng)離子或 H，以形成下列結(jié)構(gòu)式⑴的化合物：
[0030]
[0031] 在另一實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式（I)的化合物被制備成基本上純的單一同分異構(gòu)體。 在另一實(shí)施方式中，R1為陽(yáng)離子或H;R2和R3為H;R4和R5為CH3。在另一實(shí)施方式中，R2、 R3、儼和R6分別獨(dú)立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔 丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基。在另一實(shí)施方式中，步驟（1)的 環(huán)化加成是：反電子需求的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（DielsAlderreaction)、然后是熱脫羧 反應(yīng)。在另一實(shí)施方式中，芳構(gòu)化步驟（2)為利用碳載鈀來(lái)處理結(jié)構(gòu)式（IV)的化合物。
[0032] 另一實(shí)施方式提供一種用于制備具有下列結(jié)構(gòu)式（II)的立體選擇性生產(chǎn)的異構(gòu) 化合物的方法：
[0033]
[0034] 其中，儼和R6獨(dú)立地表示羥基保護(hù)基，且R7表示Ci6烷氧基或Ci12烷基-C00R9， 其中R9表示Ci3烷基，包括以下步驟：
[0035] (1)對(duì)下列結(jié)構(gòu)式（III)的化合物進(jìn)行環(huán)化加成反應(yīng)，以形成下列結(jié)構(gòu)式（IV)的 化合物：
[0036]
[0037] 其中，1?&和R6獨(dú)立地表示羥基保護(hù)基，
[0038]
[0039] 其中，R2a、R6和R7分別如上限定；
[0040] (2)使結(jié)構(gòu)式（IV)的環(huán)二烯進(jìn)行芳構(gòu)化作用以形成下列結(jié)構(gòu)式（V)的芳香族產(chǎn) 物：
[0041 ]
[0042] 其中，R2a、R6和R7分別如上所限定。
[0043] 在一個(gè)實(shí)施方式中，R21PR6分別獨(dú)立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基。在另 一實(shí)施方式中，步驟（1)的環(huán)化加成是：反電子需求的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)、之后是熱脫羧 反應(yīng)。在另一實(shí)施方式中，芳構(gòu)化步驟（2)為利用碳載鈀來(lái)處理結(jié)構(gòu)式（IV)的化合物。另 一實(shí)施方式提供了一種用于制備下列結(jié)構(gòu)式（VII)的化合物的方法：
[0044]
[0045] 其中，Rla表示陽(yáng)離子、Η或Ci12烷基，包括以下步驟：
[0046] (1)對(duì)下列結(jié)構(gòu)式（II)的化合物與下列結(jié)構(gòu)式（III)的化合物進(jìn)行環(huán)化加成反 應(yīng)，以形成下列結(jié)構(gòu)式（IV)的化合物：
[0047]
[0048] 其中，1?&和R6獨(dú)立地表示羥基保護(hù)基，
[0049]
[0050] 其中，R7表示Ci6烷氧基或Ci12烷基-C00R9,其中，R9表示Ci3烷基且R8表示鹵化 物基團(tuán)或H，
[0051]
[0052] 其中，R2a、R6、R7和R8分別如上限定；
[0053] (2)使結(jié)構(gòu)式（IV)的環(huán)二烯芳構(gòu)化以形成下列結(jié)構(gòu)式（V)的芳香族產(chǎn)物：
[0054]
[0055] (3)使結(jié)構(gòu)式（V)的化合物的酯還原為苯甲醇，使苯甲醇氧化為醛，然后將碳加成 至所述醛以形成炔，這產(chǎn)生下列結(jié)構(gòu)式（VI)的化合物：
[0056]
[0057] (4)使末端炔與N2CH2C02Rla連接，其中，Rla表示Ci12烷基，然后該炔氫化成其對(duì)應(yīng) 的烷烴，然后使羥基保護(hù)基去保護(hù)以形成下列結(jié)構(gòu)式（VII)的化合物：
[0058]
[0059] 其中，1?13表不陽(yáng)離子、Η或G12烷基。在另一實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式（VII)的化合物 被制備成基本上純的單一同分異構(gòu)體。
[0060] 另一實(shí)施方式提供了由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物：
[0061]
[0062]
R4表示Η或Ci3烷基；且R5表示Η或Ci6烷 基，該化合物具有至少95%的手性純度。另外的實(shí)施方式提供了至少95%、至少97%、至少 99%、或大于99%的手性純度。另一實(shí)施方式提供了，R4和R5分別為CH3。
[0063] 另一實(shí)施方式提供了一種用于制備下列結(jié)構(gòu)式的基本上純的化合物的方法：
[0064]
[0065] 其中，
[0066] R2表示Η或羥基保護(hù)基，
[0067] R4表示Η或C13烷基，
[0068] R5表示Η或Ci6烷基，和
[0069] Z表示Q12烷基-C00R12,R12為陽(yáng)離子、Η或Ci12烷基，包括以下步驟：
[0070] (1)使結(jié)構(gòu)式為
[0072] 與結(jié)構(gòu)式為
[0073]
的基本上純的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
[0074] 其中，Z'為Q12烷基-C00R12'，R12'為Q6烷基或保護(hù)基；1?&為羥基保護(hù)基；R4和 R5分別如上所限定，
[0075] 以形成下列結(jié)構(gòu)式的化合物：
[0076]
[0077] (2)選擇性地使羰基還原且使仲醇去保護(hù)，以形成下列結(jié)構(gòu)式的基本上純的化合 物：
[0078]
[0079] (3)可選地，使Z'的受保護(hù)的酸的酯去保護(hù)以形成酸或其鹽。
[0080] 在一個(gè)實(shí)施方式中，羰基的選擇性還原包括不對(duì)稱催化劑。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟3不是可選的，且Z'為Q12烷基-C00R12'，R12'為C16烷 基。在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟3不是可選的，R4和R5分別為CH3，Z為（CH2)3C00R12,且R12為 陽(yáng)離子或H。在一個(gè)實(shí)施方式中，R12為陽(yáng)離子且該陽(yáng)離子為K+。在一個(gè)實(shí)施方式中，所得到 的基本上純的化合物包括大于99%的由下列結(jié)構(gòu)式表示的同分異構(gòu)體：
[0082]

【附圖說(shuō)明】
[0083] 圖1示出了用于連接至核心貝前列素類似物的側(cè)鏈化合物的合成的實(shí)施方式。
[0084] 圖2示出了貝前列素314d及其同分異構(gòu)體。
[0085] 圖3示出了產(chǎn)生烯酮（enone)中間體的選擇性保護(hù)策略的實(shí)施方式。
[0086] 圖4示出了由烯酮中間體不對(duì)稱合成貝前列素的實(shí)施方式。
【具體實(shí)施方式】
[0087] 本文所提到的全部文獻(xiàn)通過(guò)引用方式全文并入到本文中。
[0088] 本文所公開的