一種制備帕瑞昔布鈉中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的新方法，所述的方法包括在催化劑作用下式Ⅰ化合物發(fā)生重排反應(yīng)，制備式Ⅱ化合物；和式Ⅱ化合物在催化劑條件下，與鹽酸羥胺反應(yīng)，制備5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的步驟。本發(fā)明的所述方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、低成本、環(huán)境友好型等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種制備帕瑞昔布鈉中間體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備帕瑞昔布鈉中間體的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布納（Parecoxib Sodium)，N_[ [4_(5_甲基_3_苯基_4_異惡唑基）苯 基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽是Pharmacia公司研發(fā)的首個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性 環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)抑制劑，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉是伐地昔布 (valdecoxib)的水溶性前體藥物，主要用于手術(shù)后疼痛的短期治療。
[0003] 目前，關(guān)于帕瑞昔布鈉工藝研究的文獻(xiàn)較多，而綜合分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報道的帕瑞 昔布鈉的合成方法的關(guān)鍵步驟均在于關(guān)鍵中間體5-甲基-3, 4-二苯基異噁唑的合成。 Letendre等人在2003年的W02003029230中報道了以1，2-二苯乙酮為起始物料，經(jīng)縮合成 肟、強(qiáng)堿環(huán)合、脫水制備關(guān)鍵中間體5-甲基-3, 4-二苯基異噁唑。該方法涉及強(qiáng)堿BuLi的 應(yīng)用，BuLi屬于易燃試劑，且要求嚴(yán)格無水、低溫操作，操作繁瑣。其反應(yīng)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備帕瑞昔布鈉關(guān)鍵中間體5-甲基-3, 4-二苯基異II惡唑的新方法，所述的方法 包括： 1) 在催化劑作用下式I化合物發(fā)生重排反應(yīng)，制備式II化合物； 2) 式II化合物在催化劑條件下，與鹽酸羥胺反應(yīng)，制備5-甲基-3, 4-二苯基異噁唑(式 III化合物）；
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1所述催化劑為Lewis酸；所述溶劑為烷烴、環(huán) 烷烴或醚類溶劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，所述催化劑優(yōu)選三溴化硼乙醚絡(luò)合物、三氯化鋁或三氯 化硼；所述溶劑優(yōu)選正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟2所述的催化劑為胺類化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述催化劑優(yōu)選為哌陡、四氫吡咯、嗎啉、N-甲基哌 嗪、二甲胺、二乙胺或二異丙胺。
6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟2還包括監(jiān)控反應(yīng)完全后，加入酸淬 滅、后處理反應(yīng)；其中，所述酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、苯甲酸、三氟醋酸、甲磺酸中任意 一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，步驟2反應(yīng)優(yōu)選在回流條件下進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，步驟1之后還設(shè)置正己烷重結(jié)晶式II化合物的 步驟。
【文檔編號】C07D261/08GK104193694SQ201410479678
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】張善軍, 田京, 高建, 曾梅 申請人:成都欣捷高新技術(shù)開發(fā)有限公司