一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種二甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法，屬有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 二甲基半脫氨鹽酸鹽是鹽酸沃尼妙林的重要中間體，鹽酸沃尼妙林是新一代截短 側(cè)耳素類半合成抗生素，屬二祗締類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。主要 用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、藥 動學(xué)特征優(yōu)良、殘留低、安全性高等特點(diǎn)。
[0004] 目前有文獻(xiàn)報道其制備方法，具體如下： 專利201110356445報道的合成方法分Ξ步： (一) 、W異下醒、單質(zhì)硫、氨氣和Ξ乙胺為原料合成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟； (二) 、將5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟在棚氨化鋼和酸的作用下還原為5, 5-二甲 基-2-異丙基嚷挫燒； (Ξ)、將5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫燒與苯阱在隔絕空氣的情況下反應(yīng)得到二甲基半 脫胺鹽酸鹽。
[0005] 該方法每步反應(yīng)的產(chǎn)物都經(jīng)精制純化后進(jìn)入下一步反應(yīng)。操作復(fù)雜，第Ξ步反應(yīng) 過程中需要使用到苯阱，有毒性、不環(huán)保，且得到的產(chǎn)品收率低。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便，產(chǎn)品收率高，成本低的二甲基半脫胺鹽酸 鹽的合成方法。
[0008]本發(fā)明的目的是運(yùn)樣實現(xiàn)的，一種二甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于 所述方法是W異下醒為起始原料，經(jīng)過縮合、還原、開環(huán)反應(yīng)制得。所述方法包括如下工藝 步驟： 步驟一、縮合 將硫粉，Ξ乙胺加入到異下醒中，升溫至60~65°C，通入氨氣，保持回流并分水，當(dāng)反應(yīng) 液溫度升至125~130°C，反應(yīng)生成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟，反應(yīng)后體系減壓蒸饋，收 集5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟饋分。異下醒、單質(zhì)硫、Ξ乙胺和氨氣的摩爾比為2 :1 : 0· 1 :1· 5 ~2. 5〇
[0009] 步驟二、還原 將5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫晰扣入有機(jī)溶劑1中，降溫至-5°C，-5-0°C加入6N鹽 酸，控溫-5-0°C滴加棚氨化鋼的水溶液，滴畢-5-0°C反應(yīng)比，將5, 5-二甲基-2-異丙基 嚷挫嘟還原生成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫燒，反應(yīng)后體系加入溶劑2,氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑 值7~8,分液，水相棄，有機(jī)相加入水及鹽酸，分液，有機(jī)相棄，水層含有5, 5-二甲基-2-異 丙基嚷挫燒直接投下一步。
[0010] 所述有機(jī)溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。
[0011] 所述有機(jī)溶劑2是乙酸乙醋、甲基叔下基酸、甲苯、醋酸異丙醋中的一種。
[0012] 步驟Ξ、開環(huán) 將含有5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫燒的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應(yīng)生成的 異下醒，邊蒸饋邊反應(yīng)，反應(yīng)生成二甲基半脫氨鹽酸鹽，反應(yīng)完后將水減壓濃縮干，再使用 無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加重結(jié)晶溶劑。冷卻析出晶體，離屯、、干燥即 得二甲基半脫胺鹽酸鹽。
[0013] 所述重結(jié)晶溶劑是乙酸乙醋，甲基叔下基酸中的一種。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于： 本發(fā)明的合成方法，第二步不需要精制純化，第Ξ步反應(yīng)不使用苯阱，操作簡便，產(chǎn)品 收率高，成本低。本發(fā)明反應(yīng)原料易得，反應(yīng)過程操作簡單，反應(yīng)設(shè)備要求低，反應(yīng)條件相對 溫和，收率、含量高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，最終所得二甲基半脫胺鹽酸鹽的含量大于99%。
[0015]
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法的第一步反應(yīng)流程圖； 圖2為本發(fā)明甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法的第二步反應(yīng)流程圖； 圖3為本發(fā)明甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法的第Ξ步反應(yīng)流程圖。
[0017]
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明設(shè)及的二甲基半脫氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述方法是W異下醒 為起始原料，經(jīng)過縮合、還原、開環(huán)反應(yīng)制得。所述方法包括如下工藝步驟： 步驟一、縮合 將硫粉，Ξ乙胺加入到異下醒中，升溫至60~65°C，通入氨氣，保持回流并分水，當(dāng)反應(yīng) 液溫度升至125~130°C，反應(yīng)生成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟，反應(yīng)后體系減壓蒸饋，收 集5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟饋分。異下醒、單質(zhì)硫、Ξ乙胺和氨氣的摩爾比為2 :1 : 0. 1 :1. 5 ~2. 5。
[0019] 其反應(yīng)式為：
步驟二、還原 將5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫晰扣入有機(jī)溶劑1中，降溫至-5°C，-5-0°C加入6N鹽 酸，控溫-5-0°C滴加棚氨化鋼的水溶液，滴畢-5-0°C反應(yīng)比，將5, 5-二甲基-2-異丙基 嚷挫嘟還原生成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫燒，反應(yīng)后體系加入溶劑2,氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑 值7~8,分液，水相棄，有機(jī)相加入水及鹽酸，分液，有機(jī)相棄，水層含有5, 5-二甲基-2-異 丙基嚷挫燒直接投下一步。
[0020] 所述有機(jī)溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。
[0021] 所述有機(jī)溶劑2是乙酸乙醋、甲基叔下基酸、甲苯、醋酸異丙醋中的一種。
[0022] 其反應(yīng)式為：
步驟Ξ、開環(huán) 將含有5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫燒的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應(yīng)生成的 異下醒，邊蒸饋邊反應(yīng)，反應(yīng)生成二甲基半脫氨鹽酸鹽，反應(yīng)完后將水減壓濃縮干，再使用 無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加重結(jié)晶溶劑。冷卻析出晶體，離屯、、干燥即 得二甲基半脫胺鹽酸鹽。
[0023] 所述重結(jié)晶溶劑是乙酸乙醋，甲基叔下基酸中的一種。
[0024] 其反應(yīng)式為：
本發(fā)明的合成方法，工藝簡便，原料易得，產(chǎn)品中的摩爾收率58.8%，產(chǎn)品含量達(dá)到99%W上，可用于合成鹽酸沃尼妙林。
[00巧] 實施例1 步驟一、縮合 將1. 11kg硫粉，347gS乙胺加入到5kg異下醒中，升溫至60~65°C，通入氨氣，保持回 流并分水，當(dāng)反應(yīng)液溫度升至125~130°C，反應(yīng)生成5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟，反應(yīng)后 體系減壓蒸饋，收集5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟饋分。得5, 5-二甲基-2-異丙基嚷挫 嘟4. 28kg，氣相純度96. 7%，收率78. 5%。
[002引步驟二、還原 將4k巧,5-二甲基-2-異丙基嚷挫嘟加入16kg