一種對(duì)氯肉桂酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種有機(jī)合成中間體的制備方法，具體是一種對(duì)氯肉桂酸甲醋的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)氯肉桂酸甲醋是合成鹽酸己氯芬的重要中間體，鹽酸己氯芬是第一個(gè)應(yīng)用于臨 床的選擇性GABA受體激動(dòng)劑。臨床上常用于多發(fā)性硬化所致的骨骼肌疫李、脊髓外傷，W 及由大腦性擁痕、中風(fēng)和腦血管引起的肌疫李癥。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)新應(yīng)用，對(duì)降低煙和酒依賴性 的治療都取得了較好效果。此外，對(duì)氯肉桂酸甲醋本身具有良好的抗菌活性。
[0003] 目前對(duì)氯肉桂酸甲醋的制備方法有多種，通常采用Knoevenagel兩步法工藝： 先用對(duì)氯苯甲醒與丙二酸經(jīng)Knoevenagel縮合制得對(duì)氯肉桂酸，再經(jīng)甲醇醋化得到。但 Knoevenagel縮合常用化晚作溶劑，贓晚作催化劑，毒性較大。另外，雖然采用了低廉的對(duì)氯 苯甲醒為原料，但仍存在催化劑毒性較大、原料丙二酸價(jià)格較貴、溶劑有毒等不足，污染嚴(yán) 重，不符合綠色化學(xué)的要求，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的W上問(wèn)題，提供一種對(duì)氯肉桂酸甲醋的制 備方法，符合綠色化學(xué)的要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 陽(yáng)〇化]為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種對(duì)氯肉桂酸甲醋的制備方法，包括W下步驟： 1) 在作為反應(yīng)原料和溶劑的無(wú)水甲醇中加入丙二酸二乙醋，再滴加含有氨氧化鋼的無(wú) 水甲醇溶液攬拌混合，在混合液中加入冰乙酸進(jìn)行反應(yīng)； 2) 在上述步驟得到的反應(yīng)液中加入對(duì)氯苯甲醒和作為催化劑的甘氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)， 縮合反應(yīng)的條件為先加熱回流5~化，再減壓回流1~化，再加入到冰水混合物中； 3) 將上述中的冰水混合物過(guò)濾，過(guò)濾所得固體經(jīng)洗涂、干燥，即得對(duì)氯肉桂酸甲醋； 在步驟1)中，所述反應(yīng)的條件為，在室溫下反應(yīng)1~1.化。
[0006] 在步驟2)中，所述縮合反應(yīng)的條件為，先加熱回流5~化，再減壓回流1~化蒸 出溶劑。
[0007] 本發(fā)明中，所述氨氧化鋼和冰乙酸的摩爾比為1 :1，所述丙二酸二乙醋、對(duì)氯苯甲 醒和甘氨酸的摩爾比為1. 2~1. 6 :1 :0. 20~0. 40。
[000引本發(fā)明中，所述丙二酸二乙醋、對(duì)氯苯甲醒、甘氨酸的摩爾比為1. 4 :1 :0. 35。
[0009] 本發(fā)明的對(duì)氯肉桂酸甲醋合成反應(yīng)式如下：
本發(fā)明是w無(wú)毒的甘氨酸作催化劑，用對(duì)氯苯甲醒和丙二酸二乙醋為主要原料，無(wú)水 甲醇為溶劑，經(jīng)水解、酸化和Knoevenagel縮合反應(yīng)一鍋法合成了對(duì)氯肉桂酸甲醋。
[0010] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明工藝路線原料廉價(jià)、催化劑無(wú)毒易得、操作簡(jiǎn)單、目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，是一條工 業(yè)生產(chǎn)較理想的路線，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。W下實(shí)施例僅是用于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步 具體描述，而不是用于對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限定。 陽(yáng)〇1引 實(shí)施例1 將8. 46血（0. 056mol)丙二酸二乙醋和50血無(wú)水甲醇加至250血Ξ口瓶中，室溫下緩 慢滴加2. 30g(0. 056mol)氨氧化鋼的50mL無(wú)水甲醇溶液。加畢繼續(xù)攬拌化，靜置化；加 入3. 21mL(0. 056mol)冰乙酸，室溫反應(yīng)比，再加入5. 74g(0. 040mol)對(duì)氯苯甲醒和1. 06g (0. 014mol)甘氨酸，加熱至回流?；亓鞣磻?yīng)化后減壓比，蒸出甲醇，剩余物加至200血冰 水混合物中，冷藏化；最后將混合物抽濾并用水洗涂，干燥后利用甲醇-水重結(jié)晶，真空干 燥，得到6. 38g白色針狀固體即為對(duì)氯肉桂酸甲醋，純度99. 1%，收率81. 2%。 陽(yáng)〇1引實(shí)施例2 將8. 46血（0.056mol)丙二酸二乙醋和50血無(wú)水甲醇加至250血Ξ口瓶中，室溫下 緩慢滴加2. 30g(0.056mol)氨氧化鋼的50mL無(wú)水甲醇溶液。加畢繼續(xù)攬拌化，靜置化； 加入3. 21血（0. 056mol)冰乙酸，室溫反應(yīng)1.化，再加入5. 74g (0. 040mol)對(duì)氯苯甲醒和 1. 06g(0.014mol)甘氨酸，加熱至回流?；亓鞣磻?yīng)5.化后減壓1.化，蒸出甲醇，剩余物加 至200mL冰水混合物中，冷藏化；最后將混合物抽濾并用水洗涂，干燥后利用甲醇-水重結(jié) 晶，真空干燥，得到6.65g白色針狀固體即為對(duì)氯肉桂酸甲醋，純度99. 2%，收率84.6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)氯肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 在作為反應(yīng)原料和溶劑的無(wú)水甲醇中加入丙二酸二乙酯，再滴加含有氫氧化鈉的 無(wú)水甲醇溶液攪拌混合，在混合液中加入冰乙酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的條件為室溫下反應(yīng)1~ 1. 5h； 2) 在步驟1)得到的反應(yīng)液中加入對(duì)氯苯甲醛和作為催化劑的甘氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，縮 合反應(yīng)的條件為先加熱回流5~6h，再減壓回流1~2h，再加入到冰水混合物中； 3) 將步驟2)中的冰水混合物過(guò)濾，過(guò)濾所得固體經(jīng)洗滌、干燥，即得對(duì)氯肉桂酸甲酯； 其中，所述氫氧化鈉和冰乙酸的摩爾比為1 :1，所述丙二酸二乙酯、對(duì)氯苯甲醛和甘氨 酸的摩爾比為1. 2~1. 6 :1 :0· 20~0· 40。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種對(duì)氯肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述丙二酸 二乙酯、對(duì)氯苯甲醛、甘氨酸的摩爾比為1. 4 :1 :0. 35。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對(duì)氯肉桂酸甲酯的制備方法，是以無(wú)毒的甘氨酸作催化劑，用對(duì)氯苯甲醛和丙二酸二乙酯為主要原料，無(wú)水甲醇為溶劑，經(jīng)水解、酸化和Knoevenagel縮合反應(yīng)一鍋法合成了對(duì)氯肉桂酸甲酯，所述丙二酸二乙酯、對(duì)氯苯甲醛和甘氨酸的摩爾比為1.2～1.6：1：0.20～0.40。本發(fā)明工藝路線原料廉價(jià)、催化劑無(wú)毒易得、操作簡(jiǎn)單、目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，是一條工業(yè)生產(chǎn)較理想的路線，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07C69/65, C07C67/343
【公開號(hào)】CN105348101
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510713773
【發(fā)明人】楊磊
【申請(qǐng)人】安徽助成信息科技有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年10月29日