一種制備吡喹酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備化哇麗的方法,屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 化哇麗(Praziquantel),又名環(huán)化異哇麗、8440,為廣譜抗寄生蟲藥物。它抗蠕蟲 譜很廣,對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用?;埯愑捎谄溟_發(fā)時間 早,毒副作用小,不易產(chǎn)生耐藥性等眾多優(yōu)點,使其在抗球蟲藥市場占據(jù)了較大市場份額。 化哇麗的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
[0004] 目前,關(guān)于化哇麗的合成主要有如下6條路線:
[0005] 路線1 ;W異哇晰為起始原料,經(jīng)Reissed反應(yīng)、催化氨化、醜化、環(huán)合、水解W及 醜化反應(yīng)制得化哇麗巧xperientia,1977, 33 (8) :1036-1037),反應(yīng)路線如下所示:
[0007] 該路線是我國目前工業(yè)生產(chǎn)采用的方法,雖然該方法工藝成熟、原料易得、成本較 低,但由于需要高壓加氨操作和使用劇毒原料氯化鐘,對于安全操作和H廢處理帶來了很 大困難,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 路線2 ;W亞氨基二己臘為起始原料,合成關(guān)鍵中間體4-環(huán)己甲醜基-1-苯己 基脈嗦-2,6-二麗,再經(jīng)選擇性還原成麗醇,而后環(huán)合生成化哇麗化eterocycles,1983, 20巧)=1731-1735),反應(yīng)路線如下所示:
[0009]
[0010] 雖然該路線所用原料易得,反應(yīng)條件溫和;但步驟較長,也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 路線3 4-己醜基(或苯甲醜基)脈嗦-2,6-二麗和苯己基賄為起始原料,合 成關(guān)鍵中間體4-己醜基(或苯甲醜基)苯己基脈嗦-2, 6-二麗,再經(jīng)選擇性還原成麗 醇,而后環(huán)合、水解、醜化生成化哇麗Ofeterocycles, 1983, 20 (9) : 1731-1735),反應(yīng)路線如 下所示:
[0013] 雖然該路線反應(yīng)條件溫和,步驟不長,但收率不高(約24~32% ),且原料不易 得,也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 路線4;采用固相法合成化哇麗,即;在固相樹脂上,通過關(guān)鍵中間體的分子內(nèi) N-烷基化和醜亞胺離子環(huán)合制得化哇麗燈etr址e化onLett. ,2006,47:1287-1290)??s醒 連接在固相樹脂上,通過關(guān)鍵中間體的分子內(nèi)N-烷基化反應(yīng)生成醜亞胺離子,環(huán)合生成化 哇麗離開樹脂。雖然該路線原料易得,步驟不長,周期短,收率較高(約為57% ),且產(chǎn)物分 離提純方便,但是,樹脂供應(yīng)較難解決,也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 路線5;W鄰漠苯己胺、二甲氧基己醒、甘氨酸苯醋和環(huán)己基甲酸為起始原料,合 成中間體1-巧-(2-漠苯基)己基]-4-(環(huán)己甲醜基)-1,3, 4-H氨化嗦-2-麗,再經(jīng)分子 內(nèi)自由基環(huán)合反應(yīng)制得化哇麗(J.化g.化em. ,2002,67 (12) :3985-3988),反應(yīng)路線如下所 示:
[0016]
[0017] 雖然該路線原料易得,環(huán)合反應(yīng)不用強酸催化,條件溫和,但周期較長,收率不高 (約15% ),不適合工業(yè)化。
[0018] 路線6 ;W苯己胺和氨基己醜氯鹽酸鹽為起始原料,合成關(guān)鍵中間體1,再與氯己 醒縮二甲醇縮合制得中間體2,再在強酸作用下環(huán)合成中間體3,最后再與環(huán)己甲醜氯縮合 得到最終產(chǎn)物化哇麗Ofeterocycles [J],1998,48 (11) :2279-2285),反應(yīng)路線如下所示:
[0020] 該路線雖然具有反應(yīng)原料易得,條件溫和,操作相對安全,但是反應(yīng)路線較長,操 作起來比較繁瑣,且反應(yīng)收率不是太高,所W此路線工業(yè)化生產(chǎn)周期長,效率不高,不利于 工業(yè)效益的最大化。
[0021] 綜上所述可見,現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于化哇麗的制備工藝均存在不適合規(guī)?;I(yè)生產(chǎn) 的缺陷和不足之處,本領(lǐng)域啓需研究一種適合工業(yè)化的制備高純度化哇麗的工藝。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0022] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題,本發(fā)明旨在提供一種可實現(xiàn)操作簡單、高效率、高 收率、環(huán)境良好、適合規(guī)?;苽涓呒兌然埯惖姆椒ǎ琖滿足化哇麗的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0023] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0024] 一種制備化哇麗的方法,所述方法包括如下操作;首先在有機溶劑A中,使式II化 合物與式III化合物在堿性條件下于-10~3(TC進行縮合反應(yīng),當(dāng)縮合反應(yīng)完全后不經(jīng)分 離直接加入式IV化合物,在20~IOCTC繼續(xù)進行縮合反應(yīng),直接得到式V化合物;然后將 式V化合物溶于有機溶劑B和強酸形成的混合體系中,進行環(huán)合反應(yīng),當(dāng)環(huán)合反應(yīng)結(jié)束,加 入水,用堿中和反應(yīng)體系,分液,得到有機相,對有機相進行干燥后,加入式VI化合物和縛 酸劑,進行縮合反應(yīng),即得到式I化合物:化哇麗;所述的反應(yīng)路線如下所示:
的Ri選自Cl~C4的焼姪;或者,
[0026] 所述方法包括如下操作;在有機溶劑C中,使式II化合物與式III化合物在堿性 條件下于-10~3(TC進行縮合反應(yīng),當(dāng)縮合反應(yīng)完全后不經(jīng)分離直接加入式IV化合物,在 20~IOCTC繼續(xù)進行縮合反應(yīng),當(dāng)反應(yīng)結(jié)束,加水,分液,向有機相中加入式V化合物和強 酸,進行環(huán)合反應(yīng);當(dāng)環(huán)合反應(yīng)結(jié)束,加入水,用堿中和反應(yīng)體系,分液,得到有機相,對有機 相進行干燥后,加入式VI化合物和縛酸劑,進行縮合反應(yīng),即得到式I化合物:化哇麗;所 述的反應(yīng)路線如下所示:
反應(yīng)式中的Ri選自Cl~C4的焼姪。
[002引所述的有機溶劑A為因代姪或芳香姪,優(yōu)選為二氯甲焼或甲苯。
[0029] 所述的有機溶劑B為因代姪或低碳離,優(yōu)選為二氯甲焼或己離。
[0030] 所述的有機溶劑C為因代姪或芳香姪與低碳離的混合溶劑,優(yōu)選為二氯甲焼或甲 苯與己離的混合溶劑。
[0031] 所述的堿性條件由無機堿或有機堿形成;所述的無機堿優(yōu)選為氨氧化鋼、氨氧化 鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼或碳酸氨鐘;所述的有機堿優(yōu)選為H己胺、二異丙基己基胺、 化巧或N-甲基嗎啡晰。
[0032] 所述的強酸可為無機酸或有機酸,優(yōu)選為硫酸、鹽酸、磯酸、甲酸或己酸。
[0033] 用于中和的堿可為無機堿或有機堿,優(yōu)選為無機堿,如;氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘等。
[0034] 所述的縛酸劑可為無機堿或有機堿,優(yōu)選為無機堿,如;氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘等。
[0035] 式III化合物與式II化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1~1:2。
[0036] 強酸與式V化合物的摩爾比優(yōu)選為0. 1:1~3:1。
[0037] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下顯著效果:
[0038] 1)將現(xiàn)有的多步反應(yīng)合并成兩步或是并成一鍋反應(yīng),中間無需任何分離純化操 作,只需簡單操作即可直接得到目標(biāo)化合物。不僅降低了反應(yīng)過程中的投料比,節(jié)約了原 料,降低了成本,而且大大簡化了操作,減少了H廢的產(chǎn)生及處理,最終產(chǎn)品只需簡單處理 就能得到高純度產(chǎn)品,且總收率可高達75%W上,較原有工藝收率提高近20%,對規(guī)?;?制備化哇麗具有重要意義;
[0039] 2)通過采用苯己胺與氨基己醜氯縮合,再與氯己醒縮二甲醇繼續(xù)縮合反應(yīng),實現(xiàn) 了直接在一個反應(yīng)體系制備式V化合物,后處理簡單易操作,只需水洗、分液、濃縮即可得 到產(chǎn)品,節(jié)省了溶劑,提高了反應(yīng)效率,符合工業(yè)化生產(chǎn)要求;
[0040] 3)可實現(xiàn)一個反應(yīng)體系、一種溶劑制備式I化合物,不僅后處理簡單,而且總收率 可高達75%W上,大大降低了制備成本,提高了生產(chǎn)效率。
[0041] 總之,本發(fā)明可實現(xiàn)利用價廉易得的原料、簡單的操作、溫和的反應(yīng)條件、低毒、低 危險及低成本合成高純度化哇麗的目的,符合工業(yè)化生產(chǎn)要求,具有顯著性應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0042] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細(xì)說明。
[0043] 實施例1;式V化合物的制備
[0045] 方法1 ;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 41mol,1.Oeq)式HI化合物,加入250血 二氯甲焼,冰浴降溫至0~5°C,攬拌,加入186g化sN(1. 03mol,4. 5eq)充分?jǐn)埌瑁缓笙蚍?應(yīng)體系中慢慢加入157g化49mol,1. 2eq)氨基己醜氯鹽酸鹽,加料過程控制反應(yīng)溫度不超 過5°C,加料完畢,保溫5~15°C反應(yīng)1.化,加入61g(0. 49mol,1. 2eq)氯己醒縮二甲醇,升 溫至二氯甲焼回流,回流攬拌化,反應(yīng)完畢,將反應(yīng)體系冷卻至10~15C,將反應(yīng)混合物加 入300mL冰水中,分液,二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥,濃縮,即得86. 5g淺蹤色化合物V, HPLC純度為95. 3%,摩爾收率為78. 2%。
[0046] 方法2;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 41mol,LOeq)式HI化合物,加入250血 溶劑甲苯,冰浴降溫至0~5°C,攬拌,加入186g化sNQ. 〇3mol, 4. 5eq)充分?jǐn)埌?,然后向?應(yīng)體系中慢慢加入157g化49mol,1. 2eq)氨基己醜氯鹽酸鹽,加料過程控制反應(yīng)溫度不超 過5°C,加料完畢,保溫5~15°C反應(yīng)1.化,加入61g(0. 49mol,1. 2eq)氯己醒縮二甲醇,升 溫至50~6(TC,保溫攬拌化,反應(yīng)完畢,將反應(yīng)體系冷卻至10~15°C,將反應(yīng)混合物加入SOOmL冰水中,分液,甲苯層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥,濃縮,即得79.Ig淺蹤色化合物V,HPLC純 度為94. 2%,摩爾收率為71. 5%。
[0047]實施例2;化哇麗的制備
[0049] 方法1;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 19mol,1.0eq)式V化合物,加入250血 二氯甲焼,冰浴降溫控制在5°CW內(nèi),劇烈攬拌同時緩慢滴加15g(0. 15mol,0.8eq)濃硫酸, 滴加過程控溫5~10°C,滴加完畢升至室溫,反應(yīng)3.化,反應(yīng)結(jié)束,將反應(yīng)液倒入冰水混合 物,用氨氧化鋼溶液調(diào)抑值至11左右,分液,二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥,干燥后的二氯 甲焼層,用冰浴降溫至5~10°C,加入24. 2g(0. 23mol,1.2eq)Na2C〇3,控溫在5~10°C滴加 30.5g(0.21mol,1.leq)環(huán)己甲醜氯,滴加完畢,將反應(yīng)體系升至室溫,攬拌反應(yīng)2.化,反應(yīng) 結(jié)束,向反應(yīng)瓶中加入SOmL水,分液,水相用二氯甲焼反萃一次,合并有機層并用無水硫酸 鎮(zhèn)干燥,濃縮二氯甲焼層,將得到的粗品用甲叔離重結(jié)晶精制,即得到淡黃色固體產(chǎn)品化哇 麗49.Sg,HPLC純度為99. 5 %,摩爾收率為85. 1 %。
[0050] 方法2 ;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 19mol,1.Oeq)式V化合物,加入250血二 氯甲焼,冰浴降溫控制在5°CW內(nèi),劇烈攬拌同時緩慢滴加28. 5g(0. 29mol,1. 5eq)濃鹽酸, 滴加過程控溫在5~1(TC,滴加完畢升至室溫,反應(yīng)地,反應(yīng)結(jié)束,將反應(yīng)液倒入冰水混合 物,用氨氧化鋼溶液調(diào)抑值至11左右,分液,二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥,干燥后的二氯 甲焼層,用冰浴降溫至5~1(TC,加入24. 2g(0. 23mol,1.2eq)Na2C〇3,控溫在5~10°C滴加 30. 5g(0. 21mol,1.leq)環(huán)己甲醜氯,滴加完畢,將反應(yīng)體系升至室溫攬拌反應(yīng)2.化,反應(yīng) 結(jié)束,向反應(yīng)瓶中加入SOmL水,分液,水相用二氯甲焼反萃一次,合并有機層并用無水硫酸 鎮(zhèn)干燥,濃縮二氯甲焼層,將得到的粗品用甲叔離重結(jié)晶精制,即得到淡黃色固體產(chǎn)品化哇 麗43.Ig,HPLC純度為99. 3%