一種9-氟-6,7-二氫-8-（4-羥基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1h，5h-苯并喹嗪-2-甲酸的 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及藥物化合物的合成，更具體設(shè)及一種9-氣-6, 7-二 氨-8-(4-徑基-1-贓晚基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并哇嗦-2-甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇諾酬類藥物是20世紀(jì)70年代鵬起的抗菌藥物。自1962年美國(guó) Sterling-Wint虹op研究所Lesher等研究員發(fā)現(xiàn)第一個(gè)哇諾酬類抗菌藥糞晚酸W來，在短 短的50年里，哇諾酬類藥物已發(fā)展成一大類優(yōu)秀的常用抗感染藥。因其具有優(yōu)異的抗感染 作用，已成為近10余年來發(fā)展最為迅速的化學(xué)合成抗菌藥之一。哇諾酬類抗生素是全球抗 感染藥物市場(chǎng)上的一個(gè)重要分支，其在國(guó)際抗感染藥物市場(chǎng)所占份額為18%左右，它也是 在頭抱類抗生素之后全球抗感染市場(chǎng)用藥量最大的藥物。
[0003] 哇諾酬類藥物現(xiàn)在已發(fā)展到四代，第一代W糞晚酸為代表，第二代W化贓酸為代 表，僅對(duì)革蘭氏陰性菌有效，第=代是此類藥物發(fā)展的高峰期，出現(xiàn)了大量新藥，并且是廣 譜抗菌，運(yùn)其中W諾氣沙星，環(huán)丙沙星等為代表。第四代哇諾酬類抗生素則是在第=代廣譜 的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜，使之可對(duì)抗支原體和衣原體感染。
[0004] 國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)一直比較熱口，目前市場(chǎng)上應(yīng)用最多的是第=代哇諾酬類藥物。 那氣沙星由日本大冢公司開發(fā)，屬于第S代哇諾酬抗菌藥，外用治療瘦瘡和毛囊炎。1993年 首次在日本上市（商品名：Acuatim) ,2004年在德國(guó)上市（商品名：化dixa)，2005年在中國(guó) 上市（商品名：依尤寧，1%軟膏）。 陽0化]根據(jù)W往文獻(xiàn)那氣沙星的制備方法大致分為2種：
[0006] 方法一：W3, 4-二氣苯胺為起始原料，依次經(jīng)氨基乙酷化、漠代和與反式下締醒 反應(yīng)得8-漠-5, 6-二氣-2-甲基哇嘟，然后在5%Pd-C催化下選擇性還原并氨解去漠得 5, 6-二氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟，后者與乙氧甲叉丙二酸二乙醋（EMM巧縮合后在多 聚憐酸（PPA)催化下發(fā)生GoulcKJacobs環(huán)合反應(yīng)得母核化合物，接著馨合后與4-徑基贓 晚縮合，最后水解去馨合即得那氣沙星，合成路線如下：
[0007]
[0008] 方法一步驟較多總收率為35.I%，對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)仍有諸多急需提高的地方。
[0009] 方法二：W6-氣-2-甲基哇嘟為起始原料，依次經(jīng)漠代和在Pt02催化下選擇性還 原得5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟，接著按方法一得母核化合物，不用馨合直 接與4-徑基贓晚縮合得那氣沙星，合成路線如下：
[0011] 方法二雖然步驟少且所得母核化合物不用馨合直接與4-徑基贓晚縮合，但第2步 反應(yīng)（還原）后處理為柱層析分離純化，而最后一步反應(yīng)（與4-徑基贓晚縮合）需高溫 (16(rc)下攬拌化且收率僅有25%，從而導(dǎo)致該工藝總收率較低巧.6% )，無工業(yè)化價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、產(chǎn)率不高、無法產(chǎn)業(yè)化上述問題，本發(fā) 明提供一種那氣沙星的制備方法，它可W縮短那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、提高產(chǎn)率。
[0013] 本發(fā)明的目的通過W下工藝路線實(shí)現(xiàn)。
[0015]W5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)為原料在醋酸、5%銷碳催化氨化下選擇性還原得 5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟（II)，5-漠-6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟 (II)與乙氧甲叉丙二酸二乙醋（EMM巧縮合后在多聚憐酸（PPA)催化下發(fā)生GoulcKJacobs環(huán)合反應(yīng)得母核化合物（III)，接著馨合后與4-徑基贓晚縮合，最后水解去馨合即得那氣 沙星。
[0016] SI.具體的，化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)、醋酸，W4-8%銷碳為催化劑在 氨化反應(yīng)蓋內(nèi)進(jìn)行氨化反應(yīng)。過濾出去催化劑，經(jīng)NaOH溶液水洗，萃取后得到油狀化合物 (II)。 陽017] S2.具體的，化合物5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟（n)和乙氧甲 叉（EMME) 120-140°C反應(yīng)l-3h，將反應(yīng)液趁熱滴加到120-140°C的多聚憐酸PPA中，滴畢， 120-140°C攬拌反應(yīng)0.5-化。反應(yīng)畢，加入乙醇，水，濃鹽酸回流反應(yīng)比。之后后處理加入 水，抽濾析出的固體得到化合物（III)。
[0018]S3.具體的，將乙酸、S氧化二棚、乙酸酢升溫，回流反應(yīng)4-6h，加入化合物（III) 繼續(xù)回流反應(yīng)3-化；反應(yīng)液用正己燒稀釋，冷卻后抽濾，得化合物（IV)。
[0019] S4.具體的，化合物（IV)、4-^基贓晚、乙臘于50°C~60°C反應(yīng)3-化，反應(yīng)畢，減 壓濃縮至干；將所得固體中加入水，室溫下攬拌；過濾，將濾餅加到化OH溶液和甲醇混合 溶液中，室溫下攬拌使固體溶解后，加入濃鹽酸，析出固體過濾，干燥，得化合物（1)。
[0020] 進(jìn)一步的，步驟Sl中催化劑為5%銷炭。
[0021] 進(jìn)一步的，步驟Sl中銷碳催化劑為化合物（I)質(zhì)量的8-30%。
[0022] 進(jìn)一步的，步驟Sl中催化氨化壓力為0.IOMPa-O. 40MPa。
[0023] 進(jìn)一步的，步驟SI中催化氨化壓力為0.25MPa。
[0024] 進(jìn)一步的，步驟S2中乙氧甲叉余化合物（II)和摩爾比范圍為1. 1~1.8。
[0025] 那氣沙星的制備方法，具體制備方法如下：
[0026]SI.化合物5-漠6-氣-2-甲基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟（II)的合成
[0027]在高壓氨化反應(yīng)蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I)、醋酸、催化劑5% 銷碳追制加氨壓力在0. 25MP下，溫度在50~60°C，進(jìn)行加氨反應(yīng)，直至反應(yīng)液不再吸收 氨氣停止反應(yīng)；將催化劑從反應(yīng)溶劑中抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物與25-35 %的化OH溶液 混合，用乙酸萃取，有機(jī)相用水洗，之后用無水硫酸儀干燥，過濾掉硫酸儀后經(jīng)過快速蒸饋 除去乙酸，得到油狀化合物（II);
[0028]S2.化合物8漠-9氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H，5H-苯并哇嗦-2-甲酸 (III)的合成
[0029] 將化合物（II)和乙氧甲叉加入到反應(yīng)瓶中，升溫至130°C攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)畢，將 反應(yīng)液趁熱滴加到130°C的多聚憐酸中，滴畢，130°C攬拌反應(yīng)Ih;反應(yīng)畢，冷卻后，依次將 乙醇，水，濃鹽酸加入反應(yīng)液中，升溫，回流反應(yīng)比，冷卻至室溫，加入水，攬拌下使用固體析 出，過濾，用少量純化水洗涂濾餅，干燥后，加入8倍量二氯甲燒重結(jié)晶，得到化合物（III);
[0030] S3.化合物二乙醇氧基-(8-漠-9-氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H，5H-苯并 哇嗦-2-甲酯氧基）甲棚燒（IV)的合成
[0031] 將乙酸、S氧化二棚，乙酸酢加入S口瓶中，升溫，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)畢，加入 化合物（III)，繼續(xù)回流反應(yīng)地左右；反應(yīng)液用正己燒稀釋，冷藏過夜，次日抽濾，得棟 黃色晶體，濾餅懸于無水乙醇中，室溫?cái)埌璞龋闉V，洗涂、干燥得化合物（IV); 陽03引 S4.化合物9-氣-6, 7-二氨-8-(4-徑基-1-贓晚基）-5-甲基-1-氧代-1H， 5H-苯并哇嗦-2-甲酸（1那氣沙星）的合成 陽03引化合物（IV)，4-徑基贓晚，乙臘加入S口瓶中，于50°C~60°C反應(yīng)地；反應(yīng)畢， 減壓濃縮至干；所得黃色固體中加入水，并于室溫下攬拌Ih;過濾，將濾餅加到3-5%化OH 溶液和甲醇混合溶液中，室溫下攬拌使固體溶解后，加入濃鹽酸，析出固體過濾，真空干 燥，得化合物（1)。
[0034] 有益效果
[0035] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0036] 解決了現(xiàn)有技術(shù)中那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、產(chǎn)率不高、無法產(chǎn)業(yè)化上述問題，本發(fā)明 提供的那氣沙星的制備方法，它可W縮短那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、提高產(chǎn)率。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過具體的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
[0038]
陽〇例實(shí)施例I W40] -、化合物5-漠6-氣-2-甲基-1，2, 3,4-四氨哇嘟（n)的合成
[0041] 在高壓氨化反應(yīng)蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟（I) (50g，0.21mol)、醋 酸（200ml)、催化劑5%銷碳（20g)?？刂萍影眽毫υ?. 25MP下，溫度在50~60°C，進(jìn)行加 氨反應(yīng)，直至反應(yīng)液不再吸收氨氣停止反應(yīng)。將催化劑從