一種9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并喹嗪-2-甲酸的 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域,具體設(shè)及藥物化合物的合成,更具體設(shè)及一種9-氣-6, 7-二 氨-8-(4-徑基-1-贓晚基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并哇嗦-2-甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇諾酬類藥物是20世紀(jì)70年代鵬起的抗菌藥物。自1962年美國(guó) Sterling-Wint虹op研究所Lesher等研究員發(fā)現(xiàn)第一個(gè)哇諾酬類抗菌藥糞晚酸W來,在短 短的50年里,哇諾酬類藥物已發(fā)展成一大類優(yōu)秀的常用抗感染藥。因其具有優(yōu)異的抗感染 作用,已成為近10余年來發(fā)展最為迅速的化學(xué)合成抗菌藥之一。哇諾酬類抗生素是全球抗 感染藥物市場(chǎng)上的一個(gè)重要分支,其在國(guó)際抗感染藥物市場(chǎng)所占份額為18%左右,它也是 在頭抱類抗生素之后全球抗感染市場(chǎng)用藥量最大的藥物。
[0003] 哇諾酬類藥物現(xiàn)在已發(fā)展到四代,第一代W糞晚酸為代表,第二代W化贓酸為代 表,僅對(duì)革蘭氏陰性菌有效,第=代是此類藥物發(fā)展的高峰期,出現(xiàn)了大量新藥,并且是廣 譜抗菌,運(yùn)其中W諾氣沙星,環(huán)丙沙星等為代表。第四代哇諾酬類抗生素則是在第=代廣譜 的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜,使之可對(duì)抗支原體和衣原體感染。
[0004] 國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)一直比較熱口,目前市場(chǎng)上應(yīng)用最多的是第=代哇諾酬類藥物。 那氣沙星由日本大冢公司開發(fā),屬于第S代哇諾酬抗菌藥,外用治療瘦瘡和毛囊炎。1993年 首次在日本上市(商品名:Acuatim) ,2004年在德國(guó)上市(商品名:化dixa),2005年在中國(guó) 上市(商品名:依尤寧,1%軟膏)。 陽0化]根據(jù)W往文獻(xiàn)那氣沙星的制備方法大致分為2種:
[0006] 方法一:W3, 4-二氣苯胺為起始原料,依次經(jīng)氨基乙酷化、漠代和與反式下締醒 反應(yīng)得8-漠-5, 6-二氣-2-甲基哇嘟,然后在5%Pd-C催化下選擇性還原并氨解去漠得 5, 6-二氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟,后者與乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMM巧縮合后在多 聚憐酸(PPA)催化下發(fā)生GoulcKJacobs環(huán)合反應(yīng)得母核化合物,接著馨合后與4-徑基贓 晚縮合,最后水解去馨合即得那氣沙星,合成路線如下:
[0007]
[0008] 方法一步驟較多總收率為35.I%,對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)仍有諸多急需提高的地方。
[0009] 方法二:W6-氣-2-甲基哇嘟為起始原料,依次經(jīng)漠代和在Pt02催化下選擇性還 原得5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟,接著按方法一得母核化合物,不用馨合直 接與4-徑基贓晚縮合得那氣沙星,合成路線如下:
[0011] 方法二雖然步驟少且所得母核化合物不用馨合直接與4-徑基贓晚縮合,但第2步 反應(yīng)(還原)后處理為柱層析分離純化,而最后一步反應(yīng)(與4-徑基贓晚縮合)需高溫 (16(rc)下攬拌化且收率僅有25%,從而導(dǎo)致該工藝總收率較低巧.6% ),無工業(yè)化價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、產(chǎn)率不高、無法產(chǎn)業(yè)化上述問題,本發(fā) 明提供一種那氣沙星的制備方法,它可W縮短那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、提高產(chǎn)率。
[0013] 本發(fā)明的目的通過W下工藝路線實(shí)現(xiàn)。
[0015]W5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟(I)為原料在醋酸、5%銷碳催化氨化下選擇性還原得 5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟(II),5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟 (II)與乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMM巧縮合后在多聚憐酸(PPA)催化下發(fā)生GoulcKJacobs環(huán)合反應(yīng)得母核化合物(III),接著馨合后與4-徑基贓晚縮合,最后水解去馨合即得那氣 沙星。
[0016] SI.具體的,化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟(I)、醋酸,W4-8%銷碳為催化劑在 氨化反應(yīng)蓋內(nèi)進(jìn)行氨化反應(yīng)。過濾出去催化劑,經(jīng)NaOH溶液水洗,萃取后得到油狀化合物 (II)。 陽017] S2.具體的,化合物5-漠-6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟(n)和乙氧甲 叉(EMME) 120-140°C反應(yīng)l-3h,將反應(yīng)液趁熱滴加到120-140°C的多聚憐酸PPA中,滴畢, 120-140°C攬拌反應(yīng)0.5-化。反應(yīng)畢,加入乙醇,水,濃鹽酸回流反應(yīng)比。之后后處理加入 水,抽濾析出的固體得到化合物(III)。
[0018]S3.具體的,將乙酸、S氧化二棚、乙酸酢升溫,回流反應(yīng)4-6h,加入化合物(III) 繼續(xù)回流反應(yīng)3-化;反應(yīng)液用正己燒稀釋,冷卻后抽濾,得化合物(IV)。
[0019] S4.具體的,化合物(IV)、4-^基贓晚、乙臘于50°C~60°C反應(yīng)3-化,反應(yīng)畢,減 壓濃縮至干;將所得固體中加入水,室溫下攬拌;過濾,將濾餅加到化OH溶液和甲醇混合 溶液中,室溫下攬拌使固體溶解后,加入濃鹽酸,析出固體過濾,干燥,得化合物(1)。
[0020] 進(jìn)一步的,步驟Sl中催化劑為5%銷炭。
[0021] 進(jìn)一步的,步驟Sl中銷碳催化劑為化合物(I)質(zhì)量的8-30%。
[0022] 進(jìn)一步的,步驟Sl中催化氨化壓力為0.IOMPa-O. 40MPa。
[0023] 進(jìn)一步的,步驟SI中催化氨化壓力為0.25MPa。
[0024] 進(jìn)一步的,步驟S2中乙氧甲叉余化合物(II)和摩爾比范圍為1. 1~1.8。
[0025] 那氣沙星的制備方法,具體制備方法如下:
[0026]SI.化合物5-漠6-氣-2-甲基-1,2, 3, 4-四氨哇嘟(II)的合成
[0027]在高壓氨化反應(yīng)蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟(I)、醋酸、催化劑5% 銷碳追制加氨壓力在0. 25MP下,溫度在50~60°C,進(jìn)行加氨反應(yīng),直至反應(yīng)液不再吸收 氨氣停止反應(yīng);將催化劑從反應(yīng)溶劑中抽濾,濾液減壓濃縮,殘留物與25-35 %的化OH溶液 混合,用乙酸萃取,有機(jī)相用水洗,之后用無水硫酸儀干燥,過濾掉硫酸儀后經(jīng)過快速蒸饋 除去乙酸,得到油狀化合物(II);
[0028]S2.化合物8漠-9氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H,5H-苯并哇嗦-2-甲酸 (III)的合成
[0029] 將化合物(II)和乙氧甲叉加入到反應(yīng)瓶中,升溫至130°C攬拌反應(yīng)化,反應(yīng)畢,將 反應(yīng)液趁熱滴加到130°C的多聚憐酸中,滴畢,130°C攬拌反應(yīng)Ih;反應(yīng)畢,冷卻后,依次將 乙醇,水,濃鹽酸加入反應(yīng)液中,升溫,回流反應(yīng)比,冷卻至室溫,加入水,攬拌下使用固體析 出,過濾,用少量純化水洗涂濾餅,干燥后,加入8倍量二氯甲燒重結(jié)晶,得到化合物(III);
[0030] S3.化合物二乙醇氧基-(8-漠-9-氣-5-甲基-6, 7-二氨-1-氧代-1H,5H-苯并 哇嗦-2-甲酯氧基)甲棚燒(IV)的合成
[0031] 將乙酸、S氧化二棚,乙酸酢加入S口瓶中,升溫,回流反應(yīng)5h,反應(yīng)畢,加入 化合物(III),繼續(xù)回流反應(yīng)地左右;反應(yīng)液用正己燒稀釋,冷藏過夜,次日抽濾,得棟 黃色晶體,濾餅懸于無水乙醇中,室溫?cái)埌璞龋闉V,洗涂、干燥得化合物(IV); 陽03引 S4.化合物9-氣-6, 7-二氨-8-(4-徑基-1-贓晚基)-5-甲基-1-氧代-1H, 5H-苯并哇嗦-2-甲酸(1那氣沙星)的合成 陽03引化合物(IV),4-徑基贓晚,乙臘加入S口瓶中,于50°C~60°C反應(yīng)地;反應(yīng)畢, 減壓濃縮至干;所得黃色固體中加入水,并于室溫下攬拌Ih;過濾,將濾餅加到3-5%化OH 溶液和甲醇混合溶液中,室溫下攬拌使固體溶解后,加入濃鹽酸,析出固體過濾,真空干 燥,得化合物(1)。
[0034] 有益效果
[0035] 相比于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0036] 解決了現(xiàn)有技術(shù)中那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、產(chǎn)率不高、無法產(chǎn)業(yè)化上述問題,本發(fā)明 提供的那氣沙星的制備方法,它可W縮短那氣沙星合成步驟長(zhǎng)、提高產(chǎn)率。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過具體的實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
[0038]
陽〇例實(shí)施例I W40] -、化合物5-漠6-氣-2-甲基-1,2, 3,4-四氨哇嘟(n)的合成
[0041] 在高壓氨化反應(yīng)蓋中加入化合物5-漠-6-氣-2-甲基哇嘟(I) (50g,0.21mol)、醋 酸(200ml)、催化劑5%銷碳(20g)??刂萍影眽毫υ?. 25MP下,溫度在50~60°C,進(jìn)行加 氨反應(yīng),直至反應(yīng)液不再吸收氨氣停止反應(yīng)。將催化劑從