千金藤啶堿及其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和不對稱合成化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及具有抗精神分 裂癥活性的天然產(chǎn)物千金藤巧堿或其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的化學(xué)合成方法，尤其是左旋千金 藤巧堿化-Ste地olidine，kSPD)及其衍生物光學(xué)異構(gòu)體的化學(xué)合成方法，W及在該方法 中使用的新中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近 些年來，神經(jīng)科學(xué)家們已經(jīng)證明了精神分裂癥患者大腦皮層前額葉的多己胺化受 體功能低下與陰性癥狀相關(guān)，皮層下結(jié)構(gòu)的〇2受體功能亢進(jìn)與陽性癥狀相關(guān) (Okubo,Y.,化1:ure, 1997, 385:634 ;Abi-Da;r曲am,A.,化1\Psychiatry, 2005, 20:15)。因此， 人們提出精神分裂癥的新病因?qū)W是由于化受體功能下調(diào)，同時〇2受體機(jī)能亢進(jìn)所導(dǎo)致?；?于送一假說，同時具有化激動和〇2枯抗雙重作用的化合物應(yīng)當(dāng)有可能成為一類最能和精神 分裂癥病因?qū)W相匹配的嶄新的抗精神病藥物。
[0003] 金國章等首次報(bào)道四氨原小築堿類化合物（THPB)-左旋千金藤巧堿 a-ste地Olidine即kSPD，其結(jié)構(gòu)式如下）是第一個具有化激動和〇2枯抗雙重作用的先 導(dǎo)藥物QinGZ,hendsinPharmacologicalScience, 2002, 23:4)。臨床效用初步表明， L-SPD對陽性和陰性癥狀均有療效，對陰性癥狀療效更好，有可能成為符合精神分裂癥新假 說的新型藥物。
[0004]
[0005] kSPD是從防己科千金藤屬植物"地不容"的塊根中分離獲得的（化in. J.化ysiol. 1928:203)，其在大部分千金藤屬植物干燥的根、莖、葉中的含量均低于1%。，含 量最高的也只有 1 %左右（Acta. Sin.，1998, 33 (7) : 528 ~533)。
[000引很早就有文獻(xiàn)報(bào)道了SPD消旋體的合成化UCh-化ing化iang，J.化g.Chem. , 1977, 42, 19, 3190 ;Hsuch-ChingChiang,JournaloftheTaiwanPharmaceutical Association, 1976, 28, 111-120.)。中國發(fā)明專利申請公開號CN1115318A和CN1603324A 公開了L-SPD類似物左旋和右旋氯代斯庫利晰及其鹽的合成方法及其用途。中國發(fā)明專 利申請公開號CN102399166A和國際專利申請公布號W02012031573A1公開了千金藤巧堿 及其衍生物的制備方法，但在涉及光學(xué)異構(gòu)體的制備時，上述專利文獻(xiàn)使用的都是非對映 體拆分的方法?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道了W釘配體催化3, 4-二氨異哇晰的不對稱還原為關(guān)鍵步驟 的方法制備kSPD光學(xué)異構(gòu)體（Jian-JunQiengand化-SheYang,J.Org.Qiem., 2009， 74,9225-9228;CN200910053220.訝，由于苯己酸向內(nèi)醋的轉(zhuǎn)化需要W苯或甲苯為溶劑 進(jìn)行帶水回流，多聚甲醒容易氣化造成堵塞，使反應(yīng)操作困難，且釘配體價格較為昂貴， 催化反應(yīng)的條件較為苛刻，使該路線難W放大，限制了路線的放大。隨后報(bào)道了通過金 屬裡鹽對手性亞胺的加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟的方法合成kSPD的光學(xué)異構(gòu)體Qian-^n Cheng,Li-qiangPu,Chen-yuLingandYu-SheYang,Heterocycles, 2010, 11, 2581-2592 ; CN20101063372.8)，但合成路線較長，關(guān)鍵步驟和總收率較低，需要柱層析分離純化，致使 該路線難W放大。
[0007] 由于kSPD獨(dú)特的抗精神分裂癥活性，需要大量制備光學(xué)純的化合物W進(jìn)行進(jìn)一 步的深入研究，由于目前植物資源已經(jīng)枯竭，迫切需要有效的化學(xué)合成手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種光學(xué)純千金藤巧堿或其衍生物的方法。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供一種能夠用于合成光學(xué)純千金藤巧堿或其衍生物的合 成中間體，及構(gòu)建該中間體的方法。
[0010] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式A所示化合物的用途：
[0011]
[0012] 其特征在于，用于制備具有如下式B所示結(jié)構(gòu)的化合物：
[0013]
[0014]其中，尺3、尺4、Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Rl。、Ri。'、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨(dú)立地選自下組： H、因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷氧基、取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳 基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[001引或咕和R/、Rs和IV、Rio和Rio'共同構(gòu)成=0;
[0016] 其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-Cio的烷基、Cl-Cio的烷基-氧基；
[0017]Rs選自下組：
[001引 Ru為H;
[0020] Y為化；
[0021] -表示R構(gòu)型或S構(gòu)型；且Rs與式B中的構(gòu)型是相同的。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的R3、R4、Ri4、Ris各自獨(dú)立地選自下組：取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜 芳基-氧基；
[002引所述的Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Ri。、Rio'、Ri2、各自獨(dú)立地選自下組化因素、取代 或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10 的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基、取代或 未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；或R,和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構(gòu)成=0。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ra不為甲氧基。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述的R3、Rm各自獨(dú)立地選自下組：取代或未取代的Cl-ClO的 烷基-氧基；較佳地，所述的R3、Ri4各自獨(dú)立地選自下組：取代或未取代的C1-C6的烷基-氧 基；更佳地，所述的R3、Rm為甲氧基。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述的R4、而5各自獨(dú)立地選自下組：取代或未取代的C3-C10的 烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧 基，取代或未取代的予氧基，帰丙基氧基；更佳地，所述的R4、Ru為異丙基氧基。
[0027] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備式B所示化合物的方法，所述方法包括步驟：
[0028]
[0029] 在惰性溶劑中，用如式A所示的化合物經(jīng)Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng) 還原得到如式B所示的化合物，其中，各基團(tuán)的定義如上文中所述。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟：
[0031]
[00礎(chǔ)W在惰性溶劑中，用如式A所示的化合物經(jīng)Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)，得 到關(guān)環(huán)中間體式A3化合物；
[0033] (ii)在極性質(zhì)子溶劑溶解后，用式A3化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式B化合物。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述的Bischler-Napieralski反應(yīng)在選自下組的溶劑中進(jìn)行： 因代姪，焼姪，醋類，芳姪，丙麗、離類、己臘，較佳地，所述的溶劑為己臘。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的還原反應(yīng)在選自下組的溶劑中進(jìn)行、甲醇、己醇、異丙醇， 較佳地，所述的溶劑為甲醇。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述的還原在金屬測氨化物存在下進(jìn)行；較佳地，所述的金屬測 氨化物選自下組：測氨化鋼、測氨化鐘、測氨化裡、醋酸測氨化鋼、測氨化鋒，或其組合。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)包括步驟：
[003引 a)在極性非質(zhì)子溶劑中，用如式A所示的化合物與環(huán)合反應(yīng)試劑反應(yīng)，除去溶 劑；
[003引 扣）殘留物用極性質(zhì)子溶劑溶解后，與金屬測氨化合物反應(yīng)，得到式B化合物。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中得到的殘留物中含有式Al化合物。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（i)在環(huán)合反應(yīng)試劑存在下進(jìn)行，較佳地，所述的試 劑選自下組；POCI3、？2〇5、PPAT、FAA、P0B。、pels、PCI3、S0Cl2、H光氣、草醜氯，或其組合。最 佳地，所述的試劑為POCls。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，式A化合物與環(huán)合反應(yīng)試劑在B-N環(huán)合反應(yīng)中的摩爾比為式A 化合物；環(huán)合反應(yīng)試劑=1 :5-10。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，式A化合物與金屬測氨化物在還原反應(yīng)中的摩爾比為式A化合 物；金屬測氨化物=1;1-20。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在-8(TC-12(TC下進(jìn)行；較佳地，所述的步驟（i)在 10°C-120°C下進(jìn)行，且所述的步驟（ii)在-8(TC-3(TC(室溫）下進(jìn)行。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟的產(chǎn)率為> 50%，較佳地為> 70%，更佳地為> 80%。
[0046] 本發(fā)明的第H方面，提供了一種如式A所示的化合物：
[0047]
[0048] 其中，Rs、R4、Rs、Re、咕、R/、Rg、R/、Ri。、Rio'、Rii、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨(dú)立地選自下 組；H、因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或 未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[004引或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構(gòu)成=O;
[0050] 其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-ClO的烷基、Cl-ClO的烷基-氧基。
[00川 Rs選自下組：
[0053] 表示R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0054] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種如式B所示的化合物：
[00巧]
[0056] 其中，Y選自下組；Br、C2-C10的駿酸醋基；
[0057] 尺3、尺4、Rs、Re、尺7、IV、尺9、R/、Rio、Rio'、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5 各自獨(dú)立地選自下組；H、因 素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳 基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[00則或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構(gòu)成=0 ;
[0059] 其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-Cio的烷基、Cl-Cio的烷基-氧基；
[0060] Rs選自下組：
[0062] …表示R構(gòu)型或S構(gòu)型。
[0063] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種如式B所示的化合物用于制備具有如下式M所示 結(jié)構(gòu)的化合物的用途：
[0064]
[006引其中，尺3、尺4、Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Rl。、Rl。'、Ri2、R。、Ri4、Ris各自獨(dú)立地選自下組：H、因素、取代或未取代的Ci-Cio的烷基、取代或未取代的Ci-Cio的烷基-氧基，取代或未 取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的 雜芳基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[006引或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構(gòu)成=0;
[0067] 其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、醜胺基、取代或未 取代的Cl-Cio的烷基-氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、予基胺、具有1-3個取代基的苯 基，所述的取代基選自下組；因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio 的烷基-氧基；
[0068] ……隸示R構(gòu)型或S構(gòu)型；
[0069] 且在式B中，Y為C2-C10的駿酸醋基。
[0070] 本發(fā)明的第六方面，提供了一種制備式M所示化合物的方法，所述方法包括步驟：
[0071]
[0072] 在惰性溶劑中，在氨源存在下，用式B化合物進(jìn)行催化氨化，得到如式M所示的化 合物；
[007引其中，Y為C2-C10的駿酸醋基；
[0074]尺3、尺4、Rs、Re、尺7、IV、Rg、R/、Rio、Rio'、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨(dú)立地選自下組；H、因 素、取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基，取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳 基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[00巧]或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構(gòu)成=0 ;
[0076] 其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基、取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-ClO的烷基、Cl-ClO的烷基-氧基；
[0077] ……表示R構(gòu)型或S構(gòu)型；且上述各式中，各個-的構(gòu)型是相同的。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述的氨源選自下組；氨氣、甲酸或環(huán)己帰。
[0079] 在另一優(yōu)選例中，所述的催化氨化在鉛碳和/或氨氧化鉛/碳試劑存在下進(jìn)行。
[0080] 在另一優(yōu)選例中，所述的催化氨化在酸存在下進(jìn)行；較佳地，所述的酸選自下組： 己酸、H氣醋酸、鹽酸。
[0081] 在另一優(yōu)選例中，所述式B化合物與所述酸的摩爾比為1:2-4。
[0082] 在另一優(yōu)選例中，所述