一種合成肟菌酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成反應(yīng)，具體設(shè)及到一種合成目虧菌醋的方法。 技術(shù)背景
[0002]目虧菌醋（Trifloxystrobin)類廣譜殺菌劑是從天然產(chǎn)物Strobilurins作為殺菌 劑先導(dǎo)化合物成功地開發(fā)的一類新的含氣殺菌劑，其優(yōu)點有很多方面。目虧菌醋因含有E型 的0 -甲氧基丙締酸甲醋的結(jié)構(gòu)而具有殺菌效果，研究發(fā)現(xiàn)其作用機理是通過阻斷真菌體 內(nèi)的呼吸通道來完成的。對幾乎所有真菌綱（子囊菌綱、擔子菌綱、卵菌綱和半知菌類）病 害如白粉病、誘病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜毒病、稻攝病等均有良好的活性。具有高效、廣譜、保 護、治療、伊除、滲透、內(nèi)吸、活性、耐雨水沖刷、持效期長等特性。對1,4-脫甲基化酶抑制 劑、苯甲酯胺類、二簇胺類和苯并咪挫類產(chǎn)生抗性的菌株有效，與目前已有的殺菌劑無交互 抗性。是一種呼吸鏈抑制劑，通過鎖住細胞色素B和C之間的電子傳遞而阻止細胞S憐酸 腺巧（AT巧酶合成，從而抑制其線粒體呼吸而發(fā)揮抑菌作用。除對白粉病、葉斑病有特效 夕F，對誘病、霜毒病、立枯病、蘋果黑腥病有良好的活性。對作物安全，而且其在±壤，水中 可快速降解，所W對環(huán)境安全。綜合其優(yōu)勢，朽菌醋已被認為是第二代甲氧基丙締酸醋類殺 菌劑。 國內(nèi)外關(guān)于目虧菌醋合成的文獻報道很多，各有獨自的優(yōu)勢，其主要有下列幾條合成方 法： 合成方法一、化and等人申請了一篇專利，專利中W鄰甲基苯乙酸甲醋為原料，使 用液漠漠化得到鄰漠甲基苯乙酸甲醋，再讓它與（幻-間=氣甲基苯乙酬朽反應(yīng)得到 (幻-2- (a- (((a-甲基-3-S氣甲基苯基）亞胺）氧）-護甲苯基）-乙酸甲醋，接著再將 其氧化，之后與甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)，最后得到目標產(chǎn)物朽菌醋。
合成方法二、Ziegler等人W鄰漠甲基苯棚酸為起始原料，將它跟（幻-間=氣甲基苯 乙酬朽進行反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代產(chǎn)物后再和2-氯-2-甲氧基亞胺-乙酸甲醋反應(yīng)，即可 得到朽菌醋。
合成方法S、Assercq等人W 二甲基節(jié)胺和草酸二甲醋作為起始原料，經(jīng)過3步 反應(yīng)得到（幻-2-氯甲基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋，運3步總收率可達55%，之后再與 (幻-間=氣甲基苯乙酬目虧反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。
對于上述反應(yīng)，方法一設(shè)及到使用NBS在四氯化碳中進行漠化反應(yīng)，而沒有選擇相對 便宜的氯化；方法二的最后一步使用到了昂貴的催化劑PcKP化3)4,成本較高，降低了工業(yè) 化生產(chǎn)的利潤；方法=的第一步需要使用正下基裡，價格昂貴且危險性較大，不適合工業(yè) 化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明通過對傳統(tǒng)工藝的分析，研究了W鄰徑甲基苯乙酸內(nèi)醋為起始原料，與TBN 在堿性物質(zhì)的作用下生成巧)-3-酬-4-(異亞硝基）異色滿。然后對巧)-3-酬-4-(異亞 硝基）異色滿的異亞硝基進行甲基化得到巧)-3-酬-4-(甲氧亞氨基）異色滿。再用氯化 亞諷在甲醇的條件下使其開環(huán)，僅用一步就完成了面代和醋化運兩個反應(yīng)，生成巧)-2-氯 代甲基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋。最后在堿性條件下用巧)-2-氯代甲基-a-甲氧亞 胺基苯乙酸甲醋和巧)-間S氣甲基苯乙酬朽進行縮合得到朽菌醋。 運種朽菌醋具體合成工藝分為下列幾個步驟： 步驟一：
鄰徑甲基苯乙酸內(nèi)醋和亞硝基叔下醋在堿性的催化條件下反應(yīng)再進行中和，制得 (幻-3-酬-4-(異亞硝基）異色滿。 步驟二：
向干凈的反應(yīng)瓶中加入（幻-3-酬-4-(異亞硝基）異色滿、有機溶劑W及固體堿，攬拌 片刻后出現(xiàn)大量淡黃色固體，然后和硫酸二甲醋的丙酬溶液反應(yīng)得到（幻-3-酬-4-(甲氧 亞氨基）異色滿。 步驟二：
向干凈的反應(yīng)瓶中加入（幻-3-酬-4-(甲氧亞氨基）異色滿、甲醇，低溫滴加二氯亞 諷，然后室溫攬拌得到（幻-2-氯甲基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋。 步驟四：
向干凈的反應(yīng)瓶中加入間=氣甲基苯乙酬、鹽酸徑胺、有機溶劑，加入堿性催化劑， 調(diào)溶液的抑在8左右，攬拌回流后，倒入冰水中，用濃鹽酸調(diào)成酸性得到（幻-間；氣甲基 苯乙酬月虧。 步驟五：
將固體堿氨氧化鐘加入到有機溶劑DMF中，在室溫下攬拌均勻，加入（幻-間S氣甲基苯乙酬朽、（幻-2-氯甲基-C-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋，攬拌反應(yīng)得到（與 幻-2-[1' -(3' -S氣甲基苯基）-乙基-亞胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-護甲酬月虧 白色固體。 將29. 4mg(0.525mmol)氨氧化鐘加入到2血DMF中，在室溫下攬拌均勻，再在冰浴 下加入71mg(0.35mmol)(幻-間S氣甲基苯乙酬朽，攬拌10min后，加入101mg(0.42 mmol)(幻-2-氯甲基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋，室溫下攬拌反應(yīng)，5h停止反應(yīng)，倒入水 中，乙酸乙醋萃取，無水硫酸鋼干燥，旋去乙酸乙醋，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到130mg(與 幻-2-[1' -(3' -S氣甲基苯基）-乙基-亞胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-護甲酬月虧 白色固體，產(chǎn)率為91%。 進一步地，所述步驟一具體實施過程為：取一只干凈的Schlenk瓶，先對其進行無水 無氧處理，再向其中加入鄰徑甲基苯乙酸內(nèi)醋，TBN和無水甲醇，冰浴攬拌，接著滴加堿性溶 液，室溫攬拌。反應(yīng)結(jié)束后，旋去甲醇，加水和乙酸乙醋再用稀鹽酸將體系中和至抑約為7， 乙酸乙醋萃取=到四次，合并有機相，經(jīng)過干燥、旋干，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到產(chǎn)品。 進一步地，所述步驟二具體實施過程為：向一只干凈的圓底燒瓶中加入 巧)-3-酬-4-(異亞硝基）異色滿，丙酬W及碳酸鐘，片刻后出現(xiàn)大量淡黃色固體，室溫下再 攬拌0. 5~比，滴加硫酸二甲醋的丙酬溶液，室溫攬拌8~1化后停反應(yīng)，旋去丙酬，加水和 乙酸乙醋，乙酸乙醋萃取=到四次，合并有機相，干燥，旋干，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到產(chǎn) 品。其中，有機溶劑可W用丙酬，固體堿可W使用碳酸鐘。 進一步地，所述步驟二具體實施過程為：向圓底燒瓶中加入巧)-3-酬-4-(甲氧亞氨 基）異色滿、甲醇，冰浴條件滴加二氯亞諷，然后室溫攬拌25~30h，加水澤滅反應(yīng)，乙酸乙 醋萃取=到四次，合并有機相，干燥，旋干，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到產(chǎn)品。 進一步地，所述步驟四具體實施過程為：在=頸瓶中加入間=氣甲基苯乙酬、鹽酸徑 胺、有機溶劑，再加入固體堿，調(diào)溶液的抑在8左右，攬拌回流10~14h后，倒入冰水中，用 濃鹽酸調(diào)抑值為2,此時溶液中有大量固體物出現(xiàn)，過濾，用蒸饋水洗固體至中性，抽干，得 淡±黃色固體產(chǎn)品。其中，有機溶劑可W使用乙醇，固體堿可W用氨氧化鋼。 進一步地，所述步驟五具體實施過程為：將堿性物質(zhì)加入到有機溶劑中，在室溫下 攬拌均勻，再在冰浴下加入（幻-間S氣甲基苯乙酬朽，攬拌10min后，加入（幻-2-氯甲 基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋，室溫下攬拌反應(yīng)，5h停止反應(yīng)，倒入水中，乙酸乙醋萃取， 無水硫酸鋼干燥，旋去乙酸乙醋，再經(jīng)硅膠柱層析純化，得到（與幻-2-[r-(3'-=氣甲基 苯基）-乙基-亞胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-護甲酬朽白色固體。 其中，所述（幻-2-氯甲基-a-甲氧亞胺基苯乙酸甲醋、（幻-間S氣甲基苯乙酬朽及 堿性物質(zhì)的摩爾比為1:1. 1~2. 5:1. 0~3. 5 ;所述堿性物質(zhì)為甲醇鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘、 氨氧化裡及碳酸氨鋼中的一種或幾種的組合。所述有機溶劑可W為N，N-二甲基甲酯胺、 乙酸、乙醇、二氧六環(huán)、甲苯、間二甲苯，而更好的為N，N-二甲基甲酯胺；所述縮合反應(yīng)的反 應(yīng)溫度更好的為20°C~30°C。在運一步反應(yīng)中，反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入水和有機 溶劑，萃取分液，將得到的有機相用水洗至中性，然后將有機相經(jīng)濃縮、干燥得到目虧菌醋。其 中，加入的有機溶劑選自EA、石油酸、正己燒、DCM，而更好的為EA、正己燒。本發(fā)明中，全部 所述的原料均可通過商購和/或采取已知的手段來制備得到，沒有加W特別說明時，均滿 足標準化工產(chǎn)品要求。由于上述技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點： 本發(fā)明合成朽菌醋未使用氯化步驟，降低了對環(huán)境的污染，保護了生成技術(shù)人員的安 全。該路線縮短了傳統(tǒng)工藝的的合成步驟，為將來的工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)約了成本，有效提升了月虧 菌醋的市場競爭力。
【具體實施方式】
[0004] 實施例一、（幻-3-酬-4-(異亞硝基）異色滿的制備 對一只50血Schlenk瓶進行無水無氧處理，再向其中加入1.48g(10mmol)鄰徑甲 基苯乙酸內(nèi)醋，1.236g(12mmol)TBN和25血無水甲醇，冰浴攬拌10min,接著滴加甲 醇鋼（0.756g，14mmol)的