一種美普他酚雜質(zhì)c的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及美普他酪雜質(zhì)C的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸美普他酪是一種新型強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，是阿片/U受體的選擇性激動(dòng)劑，目前臨 床使用的鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癒性，相比之下，美普他酪的副作用小，是嗎啡、杜冷下、曲馬多 等理想的替代產(chǎn)品。
[0003] 英國(guó)藥典BP2013鹽酸美普他酪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了 5項(xiàng)雜質(zhì)，雜質(zhì)C是其中一個(gè)重 要雜質(zhì)，但目前無(wú)相關(guān)資料報(bào)道雜質(zhì)C的合成。對(duì)鹽酸美普他酪進(jìn)行質(zhì)量分析必須要有合 格的雜質(zhì)C對(duì)照品，其結(jié)構(gòu)如式I所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種美普他酪雜質(zhì)C的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種美普他酪雜質(zhì)C的制備方法，其特征在于，化合物A與化 合物B在Pd催化劑和堿的作用下，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到聯(lián)苯化合物IV，化合物IV再經(jīng)脫除酪 徑基保護(hù)基R得到該雜質(zhì)C:
其中，Ri選自S氣甲橫酷氧基、棚氧基； Rz選自面素、棚氧基； R選自烷基、烷基或芳香基取代的酷基、甲橫酷基；且Ri與R2不相同。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明，偶聯(lián)反應(yīng)所用的Pd催化劑優(yōu)選Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，為了使偶聯(lián)反應(yīng)更好地進(jìn)行，反應(yīng)體系中需要加入堿，堿選自憐酸 鐘、醋酸鐘、碳酸鐘，優(yōu)選憐酸鐘。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，偶聯(lián)反應(yīng)溶劑選自二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺或二氧六 環(huán)中的一種。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，偶聯(lián)反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，例如氮?dú)狻?br>[0010] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，偶聯(lián)反應(yīng)溫度控制在80-100°C，反應(yīng)時(shí)間W4化為宜。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)R取烷基或芳香基取代的酷基或甲橫酷基時(shí)，脫除R的反應(yīng)可W在 乙醇和水的混合溶劑中進(jìn)行，在化OH作用下水解；當(dāng)R取烷基時(shí)，酸性下可W脫除R。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，脫除保護(hù)基R所得粗品經(jīng)過(guò)柱層析分離，可W獲得高純度的雜質(zhì)C。
[0013] 上述反應(yīng)所用原料化合物A、化合物B可WW鹽酸美普他酪為原料，通過(guò)一系列化 學(xué)反應(yīng)制得。
[0014] 當(dāng)化合物A結(jié)構(gòu)為式V或式II所示時(shí)，其制備如下：
(1) 鹽酸美普他酪與=氣甲橫酸酢反應(yīng)，制備化合物V; (2) Pd催化劑作用下，化合物V與聯(lián)棚酸頻那醇醋反應(yīng)制備化合物II。
[001引根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（2)中Pd催化劑選自PcKP化3) 4或Pd(化Pf) 202。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（2)的反應(yīng)溫度控制在80~100°C，溶劑選自二甲基亞 諷、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六環(huán)中的一種。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，為了使步驟（2)順利進(jìn)行，反應(yīng)體系需要加入堿，例如醋酸鐘。
[0018] 當(dāng)化合物B結(jié)構(gòu)為式III所示時(shí)，其制備如下：
鹽酸美普他酪與漠水發(fā)生漠化反應(yīng)，得到化合物VI;根據(jù)需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員按照 常規(guī)的化學(xué)方法，可W對(duì)化合物VI的酪徑基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，保護(hù)基R定義同上。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，鹽酸美普他酪漠化時(shí)，優(yōu)選漠水，更優(yōu)選飽和漠水。使用液漠，容易漠 化過(guò)度，得到多漠代物。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，從綠色環(huán)保角度出發(fā)，漠化反應(yīng)溶劑優(yōu)選水。
[0021] 當(dāng)化合物B結(jié)構(gòu)為式VII所示時(shí)，其制備如下：
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，反應(yīng)所用Pd催化劑選自PcKP化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，溶劑選自二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六環(huán)中的一種，反 應(yīng)溫度控制在80~100°C。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，上述制備化合物VII的反應(yīng)體系需要加入堿，例如醋酸鐘。
[0023]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，一種美普他酪雜質(zhì)C的制備方法，可W通過(guò)下列步驟進(jìn)行：
R定義同前。
[0024]第一步鹽酸美普他酪與=氣甲橫酸酢反應(yīng)，制備化合物V; 第二步化合物V在Pd催化劑、醋酸鐘作用下，與聯(lián)棚酸頻那醇醋反應(yīng)得到化合物II， 其中，Pd催化劑優(yōu)選Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 第S步氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物II與化合物HI在Pd催化劑、憐酸鐘作用下發(fā)生偶聯(lián)，得 到化合物IV，其中Pd催化劑優(yōu)選Pd(P化3) 4或Pd(化Pf) 2〇2; 第四步脫除化合物IV中的保護(hù)基R，得到美普他酪雜質(zhì)C。
[00巧]根據(jù)本發(fā)明，上述雜質(zhì)C的制備路線中第二步、第=步可W通過(guò)一鍋法實(shí)現(xiàn)。具體 地，第二步反應(yīng)完畢后，降低反應(yīng)體系溫度至室溫，加入化合物III、相應(yīng)的Pd催化劑、無(wú)水 憐酸鐘，氮?dú)夥障逻M(jìn)行偶聯(lián)。
[0026]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，一種美普他酪雜質(zhì)C的制備方法，可W通過(guò)下列步驟進(jìn)行：
R定義同前。
[0027]化合物V和化合物VII在Pd催化劑和堿作用下，得到化合物IV，脫除保護(hù)基R，得 到美普他酪雜質(zhì)C。
[0028]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，反應(yīng)所用Pd催化劑選自Pd腫h3)4或Pd(化Pf) 2〇2; 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，溶劑選自二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、二氧六環(huán)中的一種，反 應(yīng)溫度控制在80~100°C。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，上述制備化合物VII的反應(yīng)體系需要加入堿，例如醋酸鐘。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，化合物IV脫除保護(hù)后得到的粗品，經(jīng)過(guò)柱層析分離可W得到高純 度、符合藥典要求的雜質(zhì)C。
[0031] 本發(fā)明的有益效果是為美普他酪的質(zhì)量控制提供了符合要求的雜質(zhì)C對(duì)照品。
[0032]
【具體實(shí)施方式】： 為更好的理解本
【發(fā)明內(nèi)容】
，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于 此。
[0033] 實(shí)施例1 化合物VI的制備 在3000ml的S口瓶中加入鹽酸美普他酪（54g，0. 2mol)和飲用水（300血)，攬拌溶淸。 降溫至0~5°C，攬拌滴加1800ml漠水，滴加完畢逐漸升溫至室溫，攬拌過(guò)夜。反應(yīng)液調(diào)抑至 7-8,二氯甲燒萃取S次，每次500mL。合并有機(jī)相，減壓濃縮至干得淡黃色固體58g，即化合 物VI，收率92.8%。
[0034] 化合物III的制備（R取甲橫酷基） 向1000 mlS口瓶中加入化合物VI(58g，0. 18mol)，二氯甲燒（500ml)和S乙胺（26. 7邑，0. 26mol)，攬拌降溫至0~5°C，控溫不高于10°C滴加甲橫酷氯（29g, 0. 25mol)。滴加完畢， 在10-20°C下攬拌反應(yīng)2小時(shí)。加入水（200ml)，攬拌5min，分液，有機(jī)層再加入水（200ml)， 攬拌5min，分液，將有機(jī)層用無(wú)水Na2S〇4干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，得65. 2g黃色油狀物，即化 合物III，收率90%。
[00對(duì)化合物V的制備 在1000 ml的S口瓶中加入鹽酸美普他酪（50g, 0. 18mol)、S乙胺（41. 2g, 0. 41mol) 和二氯甲燒（500血），攬拌降溫至0~5°C，滴加S氣甲橫酸?。?4.Sg, 0. 19mol)。滴加完畢， 控溫0~