4,5,6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙腈衍生物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化合物制備，設(shè)及一種4, 5,6-多官能化-2-氨基煙臘衍生物的制備方 法，即用2- (1-芳基亞乙基）丙二臘或2- (1-叔下基亞乙基）丙二臘在堿的作用下與締控 疊氮類化合物反應(yīng)制得4, 5,6-多官能化-2-氨基煙臘衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 化晚環(huán)系統(tǒng)在許多有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域是一類重要的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，它是生物堿、生物 活性物質(zhì)W及臨床藥物中常見(jiàn)的核屯、結(jié)構(gòu)?；硌苌锿ǔ＞哂袕V譜的生物活性，如抗病 原體、抗菌、消炎、治療屯、血管疾病和抗癌等。2-氨基煙臘即2-氨基-3-氯基化晚，作為化 晚的一類衍生物，同樣是一種重要的有機(jī)化工原料，利用其氨基和氯基的化學(xué)活潑性，可被 廣泛用于醫(yī)藥、食品添加劑、飼料添加劑、農(nóng)藥等中間體的合成，如合成煙酸、煙酷胺、異煙 酸、異煙酷阱等的衍生物。近年來(lái)，2-氨基煙臘及其衍生物的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，其作為一 種重要的精細(xì)化學(xué)品，具有良好的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。
[0003] 2-氨基煙臘類化合物因具有重要的應(yīng)用價(jià)值，其合成方法一直受到廣泛的關(guān)注， 并且大量有用的合成方法學(xué)見(jiàn)諸報(bào)道。在運(yùn)些方法中大多數(shù)都采用了經(jīng)典的Hantzsch縮 合-脫氨反應(yīng)，將查爾酬或幾基化合物與丙二臘和乙酸錠在溶劑乙醇中常規(guī)加熱5-6小時(shí)， 縮合而得2-氨基煙臘類化合物。運(yùn)一方法也可用無(wú)溶劑微波反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，如化ngShi等 (Shi,F. ;Tu,S. ;Fang,F. ;Li,T.One-potsynthesisof2-amin〇-3-cyanopyridine derivativesundermicrowaveirradiationwithoutsolvent.ARKIVOC2005,No.i, 137 - 142.)采用四組分一鍋法將丙二臘、芳香醒、甲基酬和乙酸錠在微波福射下進(jìn)行反應(yīng)， 得到2-氨基煙臘類化合物(式1)。
[0004] 為了提高收率，一些研究者對(duì)此類反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，但主要是針對(duì)反應(yīng)催化 劑和溶劑的優(yōu)化上，如：Tang等（Tang,J.;Wang,L.;化0，Y.;Zhang,L.;Wang, 胖.One-potsynthesisof2-amin〇-3-cyanopyridinederivativescatalyzedby ytterbiumperfIuorooctanoate[Yb(PFO)3].TetrahedronLett. 2011,52, 509- 511.) 利用孔(PF0)3為催化劑在乙醇中加熱回流反應(yīng)12小時(shí)（式2);而Xinwei化等（Het ShangY,YuZ,etal.FeClj-CatalyzedFour-ComponentNucleophilicAddition/ IntermolecularCyclizationYieldingPolysubstitutedPyridineDerivatives. J.化g.化em. 2014,79，8882-8888)利用化CI3為催化劑在乙醇中加熱回流反應(yīng)6小時(shí)制 得多取代煙臘類化合物(式3)。

陽(yáng)〇化]W上為代表的運(yùn)類多組分一鍋合成法雖然操作簡(jiǎn)便，但多組分容易導(dǎo)致較多的副 反應(yīng)，使目標(biāo)產(chǎn)物的收率降低，分離純化程序較復(fù)雜，而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有的反應(yīng)還需要 昂貴的催化劑。除了多組分一鍋法合成2-氨基煙臘類化合物外，還有其他的合成方法，例 女曰：Teague等（Teague,S.J.Synthesisofheavilysubstituted2-aminopyridinesby displacementofa6-methylsulfinylgroup.J.Org.Chem. 2008, 73, 9765-9766.) 使用2- (I-芳基亞乙基）丙二臘與氯氨基二硫化碳酸二甲醋WDMF作溶劑，在碳酸鐘和贓 晚作用下合成4-芳基-6甲硫基取代的2-氨基煙臘(式4)，運(yùn)一方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(通常 需要室溫?cái)埌璺磻?yīng)18小時(shí))，而且收率較低(通常為47%)。DengyouZhang等（Zhang,D.; 如n,H. ;Zhang,L; 3iou,Y. ;Li,C. ;Jiang,H.Qiem.Commun. 2012, 48, 2909.)在 叔下醇和水的混合溶劑中，WPd(P化3) 4和DBU作催化劑，直接將不同取代的2-氨基-3-漠 化晚與KJFe(CN)J? 3&0反應(yīng)制得2-氨基煙臘類化合物(式5)，而運(yùn)一方法存在著反應(yīng)時(shí) 間較長(zhǎng)(通常需要85°C攬拌反應(yīng)16小時(shí))，需要使用昂貴的過(guò)渡金屬催化劑W及原料不易 獲得等問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)W及需要昂貴 催化劑等問(wèn)題，提供一種4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘衍生物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式 為：
其中：Ri為苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基；Rz為 苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs為苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯 基、嚷吩-2-基。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘衍生物的制備 方法，通過(guò)W下步驟實(shí)現(xiàn)：在有機(jī)溶劑中，用2- (1-芳基亞乙基）丙二臘或2- (1-叔下基 亞乙盛丙二臘與締控疊氮類化合物為原料，在堿的作用下，在加熱條件下反應(yīng)3~5小時(shí)，反 應(yīng)生成4, 5, 6-多官能化-2-氨基煙臘衍生物，再經(jīng)柱層析分離純化。
[0008] 4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘衍生物的合成路線：
其中：Ri為苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基；Rz為 苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs為苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯 基、嚷吩-2-基。
[0009] 所述有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙燒、二氯甲燒或甲苯1，2-二氯乙燒最佳);所述堿 為甲醇鋼或碳酸飽甲醇鋼最佳）；所述加熱條件為90~120°C(W120°C最佳）；投料量摩 爾比為：2-(1-芳基亞乙基)丙二臘：締控疊氮類化合物：甲醇鋼=1: (1~1.2): (0.3~0.8) (W1:1:0. 5最佳)，2-( 1-叔下基亞乙基)丙二臘：締控疊氮類化合物：甲醇鋼=1: (1~1. 2): (1~2)(W1:1:1. 5 最佳)。
[0010] 本發(fā)明4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘衍生物的具體制備步驟如下： (1) 將2- (1-芳基亞乙基）丙二臘（I)或2- (1-叔下基亞乙基）丙二臘、締控疊氮 類化合物和堿依次加入到密封管中，W摩爾比為1:1:0.5投料，并加入3~6 mL有機(jī)溶劑溶 解，然后于油浴中加熱攬拌反應(yīng)3-5小時(shí)；若原料為2- (1-叔下基亞乙基）丙二臘時(shí)，投料 比為 1:1:1. 5 ; (2) 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用二氯甲燒稀釋，再經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗和無(wú)水硫酸鋼干 燥后減壓濃縮，最后通過(guò)硅膠柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基 煙臘衍生物(III)。
[0011] 所述的2- (1-芳基亞乙基）丙二臘或2- (1-叔下基亞乙基）丙二臘的結(jié)構(gòu)式為：
其中Ri為苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基。
[0012] 所述的締控疊氮類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
其中R,為苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs為苯基、4-氯苯基、 4-甲氧基苯基、嚷吩-2-基。
[0013] 所用柱層析條件為：填料為硅膠，流動(dòng)相為石油酸：乙酸乙醋=10~8:1 (體積比，W 9:1為最佳)。
[0014] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所制備的4, 5, 6-多官能團(tuán)化的2-氨基煙臘類化合物 在制備抗腫瘤先導(dǎo)藥物中的應(yīng)用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的4, 5, 6-多官能團(tuán)化的2-氨 基煙臘類化合物具有一定的體外抑制腫瘤細(xì)胞活性，可作為抗腫瘤先導(dǎo)藥物。
[0015]本發(fā)明提供的4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘衍生物合成方法具有W下特點(diǎn)： (1)合成了一系列新型的2-氨基煙臘類化合物；（2)本方法生物合成方法設(shè)計(jì)合理，所用原 料簡(jiǎn)單易得，不需要使用金屬催化劑，操作簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)高效；（3)反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，反應(yīng)時(shí) 間短；（4)產(chǎn)率高，大部分產(chǎn)物收率在80%W上。本發(fā)明合成方法在一定程度上克服了已有 合成方法產(chǎn)率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)，而且本發(fā)明提供的合成方法能夠合成4, 5, 6-多官能 團(tuán)化的2-氨基煙臘，此合成方法未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面將通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明不限于運(yùn)些例子。實(shí) 施例中所述的原料2- (1-芳基亞乙基）丙二臘或2- (1-叔下基亞乙基）丙二臘和締控疊 氮均為現(xiàn)有技術(shù)，而實(shí)施例中所合成的終產(chǎn)物4, 5, 6-多官能團(tuán)化-2-氨基煙臘不是現(xiàn)有技 術(shù)，未有文獻(xiàn)報(bào)道。
[0017] 實(shí)施例1、2-氨基-4- (4-漠苯基）-5- (2- (4-氯苯基）-2-氧代乙基）-6-苯基 煙臘 將2- (1- (4-漠苯基）亞乙基）丙二臘247.Img(Immol)、（Z)-2-疊氮基-1- (4-氯 苯基）-3-苯基丙-2-締-l-酬 283.7mgammol)和甲醇鋼27.0mg(0.5mmol)加至密封管 中，隨后加入1，2-二氯乙燒5ml，加料完畢后，將密封管密封并置于120°C油浴中磁力攬拌 反應(yīng)，通過(guò)TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開(kāi)劑為石油酸：乙酸乙醋=3:1體積比)，通常反應(yīng)時(shí)間為3小 時(shí)。 陽(yáng)018] 反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫，將反應(yīng)液用60血二氯甲燒稀釋，然后用水（3X20血）洗涂 S次，收集有機(jī)層并用飽和食鹽水（3X20mL)洗涂S次，隨后有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，最 后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮并通過(guò)柱層析進(jìn)行分離純化。所述柱層析條件具體為：硅膠粒徑為 200-300目，濕法裝柱，干法上樣，先用流動(dòng)相A(石油酸：乙酸乙醋=20:1體積比MOOmL洗脫 一次，再用流動(dòng)相B(石油酸：乙酸乙醋=9:1體積比)持續(xù)洗脫，通過(guò)TLC法監(jiān)測(cè)并收集目標(biāo) 產(chǎn)物流出部分。最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓旋干，得到淡黃色粉末狀固體產(chǎn)物2-氨基-4-(4-漠 苯基）-5- (2- (4-氯苯基）-2-氧代乙基）-6-苯基煙臘407. 2mg，收率81. 30%。
[0019]該產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式為：
Pale yellow solid; mp: 196.0-197. 2。C;古NMR (500 MHz, de-DMSO) 5 7.65 (d, / =8. 2 Hz, 2H)，7