多晶型物形式的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代_2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的新型晶體形式。更具體而言，本發(fā)明涉及一種化合物的L-酒石酸鹽的多晶型物形式，進一步地涉及該多晶型物的制備方法、及含有該多晶型物形式的組合物及用途。
【背景技術(shù)】
[0002]W097/024369 中，將化合物 2-氨基-N- [2- (3a- (R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)-l_(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺作為生長激素促分泌素、及生長激素釋放肽受體激動活性進行了公開。該化合物被命名為卡普瑞林(capromorelin)，并已在臨床階段發(fā)展。在EP-1031575中也公開了該化合物的合成方法。
[0003]然而，無論2-氨基-N-[2- (3a- (R)-芐基-2-甲基 _3_ 氧代 _2，3，3a，4，6，7_ 六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的晶體還是其他晶型的混合物均未被公眾所知。
[0004]以往技術(shù)文獻
[0005]專利文獻
[0006]專利文獻1:W097/024369
[0007]專利文獻2:EP-1031575
[0008]發(fā)明的概要
[0009]發(fā)明要解決的技術(shù)課題
[0010]從包括藥物的制劑及制備在內(nèi)的各種觀點來看，作為當(dāng)業(yè)者，在醫(yī)藥品開發(fā)中，晶體或晶型的發(fā)現(xiàn)或制備一直是理想目標(biāo)(參見Byrn S.R.et al.，Solid-State Chemistryof Drugs 2nd ed.，pp3_43and 461-503，1999，SSCI，Inc.)。
[0011]鑒于上述事實，從輝瑞公司在1997年公開2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-1- (R)-芐氧基甲基_2_氧代-乙基]_異丁酰胺化合物至今(W097/024369)，為了發(fā)現(xiàn)或制備該化合物的晶體或晶型而付出了巨大的努力。
[0012]然而，盡管付出了巨大的努力，仍未能確定該化合物的藥學(xué)上合適的晶型。
[0013]進行徹底和細心的研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者們成功的找出了晶體的制備條件，從而根據(jù)上述條件，能夠提供期待已久的上述化合物即L-酒石酸鹽的晶型(多晶型物形式I)。
[0014]如在本發(fā)明的實施例中所公開，確定了多晶型物形式I。
[0015]本發(fā)明的目的在于，提供用于容易、經(jīng)濟且可再生地制備具有穩(wěn)定效能的藥物制劑的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，
3-c]吡啶-5-基)-l-(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺的藥學(xué)上合適的晶型。本晶型的過濾性、操作處理的容易性、純度調(diào)節(jié)的容易性、穩(wěn)定性及非吸濕性等均比想像更優(yōu)異。另一方面，本發(fā)明的另一目的在于，提供上述多晶型物形式的制備方法、含有多晶型物形式的組合物、及用途。
[0016]用于解決技術(shù)課題的手段
[0017]因此，本發(fā)明提供:
[0018][I] 一種 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-芐基 _2_ 甲基_3_氧代 _2，3，3a，4，6，7_六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其通過照射Cu-Ka (Cu-Ka)射線而獲得的粉末X射線衍射圖(PXRD)在2- Θ。4.4、10.2、12.5、13.2、13.7、16.4、16.6、18.5、19.3 及 21.7±0.2 處具有主峰。
[0019][2]根據(jù)[I]所述的 2-氨基-N-[2-(3a-(R)_ 芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基_2_氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其還通過差示掃描量熱法(DSC)，在約177°C顯示出吸熱現(xiàn)象。
[0020][3]根據(jù)[I]或[2]所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其紅外(IR)光譜(KBr)在3349、3107、3036、2983、2870、2770、2526、1705、1662、1625、1531、1454、1442、1220、1132、1109、1089、及 704±2cm 1 的位置顯示出吸收譜帶。
[0021][4] 一種藥物組合物，同時含有根據(jù)[I]和[2]中任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式1、及I種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0022][5]根據(jù)[I]至[3]中任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a_ (R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其用作藥劑。
[0023][6] 一種根據(jù)[I]至[3]中任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)_芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-芐氧基甲基_2_氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I或根據(jù)[4]所述的藥物組合物在制備藥劑中的用途，其中，該藥劑用于治愈性治療、姑息治療或預(yù)防性治療由生長激素釋放肽受體激動活性介導(dǎo)的疾病。
[0024][7] 一種治療由生長激素釋放肽受體活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含將有效量的[I]至[3]中任一項中所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)-l_(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式1、或[4]中所述的藥，物組合物給藥于需要治療的包含人在內(nèi)的動物。
[0025][8] 一種制備根據(jù)[I]至[3]任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a_ (R)-芐基_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-芐氧基甲基_2_氧代-乙基]-異丁酰胺多晶型物形式I的方法，其包括在L-酒石酸包含于醇，優(yōu)選包含于甲醇、乙醇、異丙醇，進一步優(yōu)選包含于甲醇及異丙醇的條件下，將2-氨基-N- [2- (3a- (R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽暴露于有機溶劑中且優(yōu)選暴露于乙酸乙酯的步驟。
[0026][9] 一種制備根據(jù)[I]至[3]中任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a_ (R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-芐氧基甲基_2_氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I的方法，其包括在L-酒石酸包含于甲醇(methanol)或異丙醇的條件下，將2-氨基-N-[2-(3a_(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)-l_(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺暴露于乙酸乙酯的步驟。
[0027][10] 一種制備根據(jù)[I]至[3]中任一項所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)_芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-l_(R)_芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I的方法，其包括將2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺暴露于選自甲醇、乙醇及異丙醇中的醇的步驟。
[0028][11] 一種制備根據(jù)[10]所述的2-氨基-N-[2-(3a_ (R)-芐基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I的方法，其包括將2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺暴露于甲醇或異丙醇的步驟。
[0029]發(fā)明效果
[0030]如上所述，從包含藥物的制劑及制備在內(nèi)的多種觀點來看，本發(fā)明的目的在于，發(fā)現(xiàn)或制備具有比想像更優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)的藥品開發(fā)用的結(jié)晶或晶型?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通過提供被稱作多晶型物形式I的2-氨基-N- [2- (3a- (R)-芐基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽的晶型多晶型物形式I，可以實現(xiàn)這個目的。
[0031]盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員付出了巨大的努力，但仍未找到上述化合物的藥學(xué)上合適的晶型。
[0032]本發(fā)明的多晶型物形式均具有比在專利文獻W097/024369中所公開的白色固體更優(yōu)異且意想不到的優(yōu)勢。發(fā)現(xiàn)多晶型物形式I比在專利文獻W097/024369中所公開的固體更穩(wěn)定。
[0033]而且，還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的多晶型物形式符合大規(guī)模的合成的事實。所述多晶型物形式具有符合固體-劑型的開發(fā)的固體性質(zhì)。
【附圖說明】
[0034]圖1 表示 2-氨基-N-[2-(3a_(R)-芐基-2-甲基 _3_ 氧代 _2，3，3a，4，6，7_ 六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I的PXRD圖。
【具體實施方式】
[0035]因此，本發(fā)明提供一種結(jié)晶性的2-氨基-N-[2-(3a_(R)-芐基_2_甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其通過照射Cu-Ka射線而獲得的粉末X射線衍射圖(PXRD)在 2- Θ。4.4、10.2、12.5、13.2、13.7、16.4、16.6、18.5、19.3 及 21.7±0.2 處具有主峰。
[0036]所述2-氨基-N- [2- (3a- (R)-芐基 _2_ 甲基 _3_ 氧代 _2，3，3a，4，6，7_ 六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I，其還通過差示掃描量熱法(DSC)，在約177°C顯示出吸熱現(xiàn)象。
[0037]所述多晶型物形式I，其紅外(IR)光譜(KBr)在3349、3107、3036、2983、2870、2770、2526、1705、1662、1625、1531、1454、1442、1220、1132、1109、1089、及 704±2cm 1 的位置顯示出吸收譜帶。
[0038]根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供一種能夠用作藥劑的本發(fā)明中的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺L-酒石酸鹽多晶型物形式I。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種本發(fā)明的2-氨基-N-[2-(3a_(R)-芐基_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-