N,n-二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺乙酸鹽、其制備方法和包含其的藥物組合物的制作方法
【專利說明】N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺乙酸鹽、其制備方法 和包含其的藥物組合物
[0001] 本申請是中國專利申請CN200880010742. 5的分案申請，原申請是國際申請?zhí)?PCT/KR2008/000529于2009年9月29日進(jìn)入中國國家階段的申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺乙酸鹽（N，N-dimethyl imidodicarbonimidicdiamideacetate)、其制備方法和包含其的藥物組合物，并 且更具體地，涉及通過使N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺（N，N-dimethyl imidodicarbonimidicdiamide)和乙酸進(jìn)行反應(yīng)而制備的晶體酸加成鹽N，N-二甲基亞氨 基二碳亞氨酸二酰胺乙酸鹽、其制備方法和包含其的藥物組合物，由于所述酸加成鹽的物 理化學(xué)性質(zhì)如溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性、抗粘附性等極佳且毒性低，因此可非常有效地作 為治療劑用于治療糖尿和糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝、冠心病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢 綜合征、P53基因缺失癌癥等并發(fā)的代謝綜合征；治療糖尿病及預(yù)防其并發(fā)癥；治療癌癥及 預(yù)防肌痛、肌細(xì)胞細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解癥等。
[0003] 更具體地，本發(fā)明涉及新型N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺乙酸鹽，其可降 低溶出速率并改善滲透性，以增強其在下部胃腸道的生物利用度。
【背景技術(shù)】
[0004] N，N_二甲基亞氨基二碳亞氨酸二酰胺的通用名是二甲雙胍，它是用于非胰島素依 賴性糖尿病的治療劑，它是基于雙胍的藥物，在低血糖作用和預(yù)防并發(fā)癥方面最佳。
[0005] 在多篇文章中提出僅二甲雙胍具有可作為首選的口服抗糖尿病劑的性質(zhì)。特別 地，二甲雙胍的臨床作用已通過其作為AMPK激活劑的藥理學(xué)作用證實。已報導(dǎo)AMPK是生 理學(xué)上控制碳水化合物和脂質(zhì)代謝的重要的酶。二甲雙胍激活該酶，由此使高血糖水平正 ?；?，改善脂質(zhì)狀態(tài)，使排卵期月經(jīng)失調(diào)正?；?，并治療脂肪肝；并且二甲雙胍可有效地治 療或預(yù)防P53基因缺失的癌癥。
[0006] 在癌癥專業(yè)期刊中，AbramsonCancerCenterofMedicalCollege， Pennsylvania報道了二甲雙胍可有效地作為AMPK激活劑治療或預(yù)防P53基因缺失的癌 癥[MonicaBuzzai等，SystemicTreatmentwiththeAntidiabeticDrugMetformin SelectivelyImpairsp53~DeficientTumorCellGrowth,CancerRes2007 ；67 ： (14). July15,2007]〇
[0007] 換言之，如果人類機體遭受不適的狀況，二甲雙胍激活控制應(yīng)用至該狀況的能量 代謝的AMPK酶，由此控制葡萄糖和脂質(zhì)，并消除癌細(xì)胞。
[0008] P53基因使受損細(xì)胞或不必要的細(xì)胞和老化的細(xì)胞的"自殺"（細(xì)胞凋亡）。如果 癌癥細(xì)胞變異，所述P53基因會缺失，由此形成不可治愈的癌細(xì)胞。
[0009] 已通過實驗證實二甲雙胍可激活P53基因缺失的不可治愈的癌細(xì)胞的AMPK酶，由 此改變代謝途徑，因此，由于癌細(xì)胞不能使其自身適應(yīng)改變后的代謝途徑而被殺死。
[0010] 該報道指出P53基因消除癌癥，并通過利用被稱為AMPK的能量代謝控制酶來保持 長壽。
[0011] 二甲雙胍是可激活A(yù)MPK從而使得葡萄糖和脂代謝正?；乃幬铩Ｒ寻l(fā)現(xiàn)如果將 二甲雙胍給藥至P53基因缺失的癌癥，則所述癌細(xì)胞的能量代謝途徑被改變，并且抗癌作 用的增加與二甲雙胍的劑量成比例，此外，用于治療糖尿病的常規(guī)劑量的二甲雙胍可有效 治療癌癥。
[0012] 另外，BethIsraelDeaconess醫(yī)療中心，Boston，UnitedStates的研究人員在專 業(yè)醫(yī)學(xué)期刊上報道了二甲雙胍可有效地作為PGC-1a激活劑預(yù)防嚴(yán)重的副作用如肌痛、肌 細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥[Jun-ichiHanai等，Themuscle-specificubiquitinligase atrogin-l/MAFbxmediatesstatin-inducedmuscletoxicity,J.Clin.Invest. 117 ： 3940-3951(2007)]。
[0013] Atrogin-1基因的表達(dá)造成肌肉毒性如肌痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥，但由于 具有PGC-1a轉(zhuǎn)錄因子活性，二甲雙胍可抑制Atrogin-1基因的表達(dá)，由此抑制和預(yù)防由 Atrogin-1基因表達(dá)增加導(dǎo)致的肌肉病變。
[0014] 由于二甲雙胍在藥學(xué)上可以以游離堿的形式使用，但該形式的穩(wěn)定性低，因此二 甲雙胍以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式給藥。
[0015] 韓國專利第90, 479號描述了四個物理化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如（1)極佳的溶解度；(2)極佳 的穩(wěn)定性；（3)非吸濕性；和（4)以藥學(xué)可接受的鹽的形式制備必須滿足作為片劑形式的可 加工性。作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，滿足這四個標(biāo)準(zhǔn)是非常困難的。
[0016] 已對除二甲雙胍鹽酸鹽以外的加成鹽進(jìn)行了研究。US3, 957, 853公開了二甲雙胍 乙酰水楊酸鹽，US4, 028, 402公開了新的雙胍化合物加成鹽，US4, 080, 472公開了二甲雙 胍的chlorfibric酸（chlorfibricacid)鹽的制備和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療。此外， US6, 031，004描述了通過二甲雙胍的延胡索酸鹽、琥J白酸鹽和馬來酸鹽（maleinicacid) 制備的藥物組合物及其應(yīng)用。盡管對于二甲雙胍加成鹽的研究仍在進(jìn)行，但二甲雙胍僅被 批準(zhǔn)以鹽酸鹽的形式用于藥物中，并被廣泛地用作作為非胰島素依賴性糖尿病的治療劑的 處方藥。二甲雙胍鹽酸鹽是幾乎僅在上部小腸被吸收的藥物。因此，其在下部小腸不完全 地被吸收，因此這種鹽難以配制成24小時的控釋藥物。這是二甲雙胍鹽酸鹽溶解度高的原 因（Marathe，P?等，Br.J.Clin.Pharmacol.，50 :325_332 (2000))。
[0017] 已對除二甲雙胍鹽酸鹽以外的加成鹽進(jìn)行了研究。US3, 957, 853公開了二甲雙胍 乙酰水楊酸鹽，US4, 028, 402公開了新的雙胍化合物加成鹽，US4, 080, 472公開了二甲雙 胍的chlorfibric酸鹽的制備和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療。此外，US6, 031，004描述了 通過二甲雙胍的延胡索酸鹽、琥珀酸鹽和馬來酸鹽制備的藥物組合物及其應(yīng)用。然而，二甲 雙胍乙酸鹽的制備方法和組合物尚未在現(xiàn)有專利中描述。此外，對于二甲雙胍乙酸鹽的作 用尚未有已知或進(jìn)展性的研究。
[0018] 盡管對于二甲雙胍加成鹽的研究一直在進(jìn)行，但實際上只有二甲雙胍鹽酸鹽被使 用。鹽酸鹽的單位劑量大，且其制劑體積非常大。因此，即使嘗試新型加成鹽，但其分子量 和制劑變得過大，由此可推斷其難以配制。因此，認(rèn)為尚未嘗試開發(fā)新的加成鹽的產(chǎn)品。
[0019] 同時，現(xiàn)有專利（US4, 080, 472)描述了當(dāng)制備二甲雙胍游離堿時使用離子交換 樹脂柱來去除二甲雙胍鹽酸鹽中的鹽酸，并且現(xiàn)有專利描述了需要苛刻條件，即將溶劑加 熱回流和在熱狀態(tài)下過濾。
[0020] 二甲雙胍鹽酸鹽的通常的劑量是每日最高2550mg，即一天內(nèi)隨餐給藥500mg或 750mg片劑2至3次。
[0021] 由于二甲雙胍鹽酸鹽具有快的藥物消除速率，這樣的給藥方法會造成血液中藥物 水平的劇烈變化，且這樣的血液中藥物水平的變化可能導(dǎo)致副作用和對藥物的抗性。事實 上，與二甲雙胍鹽酸鹽的使用有關(guān)的副作用常常在胃腸道中出現(xiàn)，實例包括厭食、惡心、嘔 吐和偶發(fā)性腹瀉。因此，目前正在進(jìn)行對于二甲雙胍鹽酸鹽的緩控釋制劑的研究以降低這 樣的副作用并改善對2型糖尿病患者的治療質(zhì)量。
[0022] 此外，二甲雙胍鹽酸鹽是高度水溶性藥物（> 300mg/mL，25°C)，因此如果不將其 設(shè)計為特殊的制劑，就可能造成由劇烈的釋放現(xiàn)象導(dǎo)致的血糖過低。因此，在患者的便利性 以及治療作用方面，認(rèn)為經(jīng)設(shè)計以使得規(guī)定劑量的藥物可以控制釋放24小時的控釋片劑 是優(yōu)選的給藥形式。
[0023] 但是，二甲雙胍鹽酸鹽高度溶于水，并且?guī)缀醪煌高^下部胃腸道，因此大多數(shù)藥物 必須在上部胃腸道吸收。因此，在制備用于控釋的特殊制劑的制備技術(shù)中存在許多難題。
[0024] 國內(nèi)外已注冊了許多用于克服這一藥物技術(shù)難題的有關(guān)二甲雙胍控釋片劑的專 利。以D印omedInc.的名義提交的韓國專利申請第1999-7011439號描述了在8小時內(nèi)釋 放藥物的控釋制劑，其使用通用的高分子聚合物，并作為用于控釋可溶性藥物的制劑。以 BristolMeyer'sSquibb的名義提交的韓國專利申請第2000-7010280號描述了適用于以 期望的程度控釋具有高溶解度的二甲雙胍的兩相控釋片劑。
[0025] 然而，由于二甲雙胍的單位劑量很大，即500至750mg，考慮到添加包括控釋劑的 藥物賦形劑，片劑的總重量非常重。此外，由于二甲雙胍鹽酸鹽的溶解度高，因此也需要大 量的待加入的控釋劑，以在預(yù)期的時間內(nèi)進(jìn)行控釋，由此，制劑可能過大而不能容易地服 用。因此，在患者能夠服用的片劑的體積內(nèi)難以保持二甲雙胍鹽酸鹽的持續(xù)控釋。
[0026] 選擇二甲雙胍乙酸鹽作為抗糖尿病劑的原因是它能夠產(chǎn)生藥學(xué)上極佳的控釋，并 且二甲雙胍乙酸鹽的藥理學(xué)作用優(yōu)于二甲雙胍鹽酸鹽的藥理學(xué)作用。
[0027] 近來，有關(guān)乙酸鹽的各藥理學(xué)作用的研究正在積極的進(jìn)行。已報道了許多在餐后 30分鐘時少量醋通過在腸道內(nèi)抑制將二糖降解為葡萄糖的酶從而降低血糖的實驗。
[0028] 近來，CarolJohnston等在有關(guān)醋對患有2型糠尿病的患者中的作用的研究中 提到，在抗胰島素組中的醋給藥組中餐后血糖降低64%，同時胰島素敏感性也降低34% [Vinegar：MedicinalusesandAntiglycemiceffectCarolJohnston等，Medscape generalmedicine2006 ；8 (2) ：61]〇
[0029] 此外，Ogawa提到乙酸抑制二糖酶如蔗糖酶和乳糖酶的活性。換言之，他提到乙酸 在通過抑制將多糖降解為單糖的酶的作用從而降低血糖中起作用。
[0030] 參考文獻(xiàn)
[0031] 1.OgawaN，SatsuH,ffatanabeH等，Aceticacidsuppressestheincrease indisaccharidaseactivitythatoccursduringcultureofcaco_2cells，J Nutr. 2000Mar；130(3) ：507-13〇
[0032] 2.CarolS.Johnston,PhD,RD；CindyA.Gaas,BS,Vinegar：Medi