一種制備胺基取代的三唑衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種由銅催化劑在有機堿作用下催化炔、疊 氮化合物和2H-氮丙啶化合物合成胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 三唑是一類重要的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有廣泛的生物活性，如抗真菌、抗腫瘤、抗病 毒、抗結(jié)核病等。此外，三唑衍生物還可用作生物探針、光穩(wěn)定劑、染料、腐蝕抑制劑等。由 于三唑類化合物在生物醫(yī)藥、染料、農(nóng)業(yè)上的廣泛用途，開發(fā)此類化合物的合成新方法具有 重要的意義。
[0003] 傳統(tǒng)的合成1，2, 3-三唑化合物的方法包括銅鹽催化疊氮物與芳基乙炔的"點 擊反應(yīng)"（1)C.W.TornOe,C.Christensen,M.Meldal,J.Org.Chem. 2002, 67, 3057-3064 ; 2)V.V.Rostovtsev, .G.Green,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,Angew.Chem.Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599 ；3)A.E.Speers,G.C.Adam,B.F.Cravatt,J.Am.Chem. Soc. 2003, 125, 4686-4687 ；4)L.Zhang,X.Chen,P.Xue,H.H.Y.Sun,I.D.Williams,K. B.Sharpless,V.V.Fokin,G.Jia,J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 15998-15999.);有機胺催 化的酮與疊氮物的 3+2 環(huán)加成反應(yīng)（0.13.1^1]1&(311&^，4.13.311&811&111<:，3.1(&1'1:1111<:，41^6界. Chem.Int.Ed. 2014, 53, 10420-10424);硝基烯烴與疊氮物的3+2環(huán)加成-消除反應(yīng) (J.Thomas,J.John,N.Parekh，W.Dehaen，Angew.Chem.Int.Ed. 2014, 53, 10155-10159)。上 述方法用于合成1、4-雙烷基（或芳基）取代或1、4、5-三烷基（或芳基）取代的1，2, 3-三 唑化合物。
[0004]目前合成5-胺基取代的1，2, 3-三唑化合物的方法有：1、釕催化的胺基炔與 芳基疊氮的 3+2 環(huán)加成反應(yīng)（BrantC.Boren,SridharNarayan,LarsK.Rasmussen,Li Zhang,HaitaoZhao,ZhenyangLin,GuochenJiaandValeryV.Fokin,J.Am.Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930.) ;2、芳基疊氮與芳基乙腈在堿性條件下縮合制得5-胺基三 唑，再用鹵代烴進行烷基化制得5-胺基取代的1，2, 3-三唑（JunruiLu，QianZhao,CN 1021991282011) ;3、N，N-縮醛環(huán)烯酮與甲基疊氮在0-5 °C下反應(yīng)3天制得5-甲胺 基取代的 1,2, 3_ 三挫（HelmutQuast,ManfredAch,ThomasHergeiirdther,Dieter Regnat，Synthesis2006, 12, 1943-1945.)。銅催化的多組分一鍋法合成5-胺基取代的 1，2, 3-三唑衍生物的方法尚未有文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種銅催化的在有機堿作用下由炔、疊氮化合物和2H-氮丙啶三組 分一鍋法反應(yīng)合成1，2, 3-三唑化合物的方法，該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，合成方法 簡單。
[0006] 一種制備胺基取代的三唑衍生物的方法，包括：
[0007] 在有機溶劑中，炔、疊氮化合物和2H-氮丙啶化合物在有機堿和銅催化劑的作用 下進行一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過后處理得到所述的三唑衍生物；
[0008] 所述的三唑衍生物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0009]
(I)
[0010] 所述的炔的結(jié)構(gòu)如式（II)所示：
[0011]
(II )
[0012] 所述的疊氮化合物的結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
[0013]R2-N3 (III)
[0014]所述的2H-氮丙啶化合物的結(jié)構(gòu)如式（IV)所示：
[0015] nv):
[0016] 式（I)~（IV)中，RiSCi-Cu鏈烷基、C3~C6環(huán)烷基、取代或者未取代的芳基；
[0017] 所述的芳基上的取代基為Ci~C4烷基、CC4烷氧基、CC4燒?；?、鹵素或氨 基；
[0018] 私為對甲苯磺?；⒈交?、芐基或苯乙基；
[0019]R3為取代或者未取代的苯基；
[0020] 所述的苯基上的取代基選自Ci~C4烷基或者鹵素。
[0021] 該制備方法用方程式表示如下：
[0022]
[0023] 該反應(yīng)的原理如下：炔在銅鹽催化劑和有機堿[例如：DIEA(二異丙基乙基胺）] 作用下形成炔銅，炔銅與疊氮化合物進行"點擊反應(yīng)"形成1，2, 3-三氮唑銅中間體，該中間 體再與2H-氮丙啶化合物配位、異構(gòu)化形成1，2, 3-三氮唑銅-烯基氮賓活性中間體，最后 經(jīng)氮賓的迀移插入、Cu-N鍵的酸解生成5-胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物。
[0024] 綜合考慮原料的來源與反應(yīng)的收率，作為優(yōu)選，所述的芳基為苯基、噻吩基或者萘 基。
[0025] 作為優(yōu)選，所述的札選自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙基、苯基、 4-甲基苯基、4_ 丁基苯基、4_甲氧基苯基、4_乙醜基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、 3- 甲基苯基、3_氛基苯基、2_甲基苯基、2_噻吩基或2_蔡基。
[0026] 作為優(yōu)選，所述的私為苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、 4- 溴苯基或2-氯苯基。
[0027] 作為優(yōu)選，所述的炔、疊氮化合物和2H-氮丙啶化合物的摩爾比為1. 3:1. 2:1~
[0028] 作為優(yōu)選，所述的銅催化劑為碘化亞銅，溴化亞銅，氯化亞銅，醋酸亞銅，或氧化亞 銅；所述的有機堿為，三乙胺，三丁基胺，二異丙基乙基胺，二異丙基甲基胺，二甲基芐基胺 或四甲基乙二胺；作為進一步的優(yōu)選，所述的銅催化劑為碘化亞銅；所述的有機堿為二異 丙基乙基胺。
[0029] 作為優(yōu)選，所述的銅催化劑與所述的2H-氮丙啶化合物的摩爾比為0. 05~ 0. 15:1 ;所述的有機堿與所述的2H-氮丙啶化合物的摩爾比為0. 1~2:1。
[0030] 作為優(yōu)選，一鍋法反應(yīng)的溫度為-10~40°C，更優(yōu)選為0°C~室溫；反應(yīng)時間為 4~16小時，更優(yōu)選為12h。
[0031] 作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為二氯甲燒、三氯甲燒，二氯乙燒，乙腈，氯苯，1，4-二 氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯和乙醚中的至少一種，最優(yōu)選為二氯甲烷。
[0032] 作為最優(yōu)選，所述的有機溶劑為二氯甲烷，所述的有機堿為二異丙基乙基胺，所述 的銅催化劑為碘化亞銅，此時，反應(yīng)的收率最高，并且能夠適用于更多的反應(yīng)底物。
[0033] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0034] 本發(fā)明方法以炔、疊氮物和2H-氮丙啶化合物為原料，以銅鹽為催化劑，有機胺為 堿，直接一鍋法反應(yīng)制得5-胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物。反應(yīng)原料廉價易得，反應(yīng)條件 溫和，制備方法簡單，勿需使用昂貴的金屬作催化劑，可大大降低成本。本發(fā)明方法可用于 合成一系列1，2, 3-三唑衍生物，制備得到的產(chǎn)品具有抗腫瘤、抗病毒等生物活性，也可作 為生物堿全合成的重要中間體。
【具體實施方式】
[0035] 下面結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
[0036] 實施例1
[0037] 在25mL的裝有磁攪拌的干燥Schlenk反應(yīng)管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亞銅、0. 076g(0. 65mmoL)的對甲基苯乙炔，用橡膠塞封住。反應(yīng)管用油栗抽真空、通氮氣，重 復(fù)3次操作。再往反應(yīng)管中分別注射加入lmL的二氯甲烷，105iiL(0.6mm〇L)的二異丙基 乙基胺，135iiL(0.6mm〇L)的對甲苯磺?；B氮的二氯甲烷溶液（70%質(zhì)量百分比濃度）。 反應(yīng)管置于冰水浴中攪拌反應(yīng)半小時，然后加入70yL(0. 5mmoL)的3-苯基-2H_azirine， 在冰浴中繼續(xù)反應(yīng)（冰水浴慢慢溶解并升至室溫）。在冰水浴及室溫下反應(yīng)12小時后，反 應(yīng)液直接過硅膠柱（乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4)，得到白色固體產(chǎn)物0. 183g，產(chǎn)率 85%，熔點136-137°C。反應(yīng)過程如下式所示：
[0038]
[0039] 對本實施例制備得到的產(chǎn)物進行核磁共振分析：
[0040]:HNMR(400MHz,CDC13) :87. 91(d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 76(d,J= 8.0Hz, 2H), 7. 62-7. 60 (m, 2H), 7. 45 (m, 3H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 18 (d, J = 8. OHz,2H), 5. 80 (s, 1H), 3. 55 (s, 2H),2. 40 (s, 3H),2. 34 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) :8 147. 3, 146. 5, 142. 3, 138. 5, 138. 2, 134. 1, 131. 1, 130. 1, 129. 7, 129. 3, 128. 9, 128. 5, 12 7. 2, 126. 6, 126. 1, 81. 9, 21. 8, 21. 4.
[0041] 實施例2
[0042] 在25mL的裝有磁攪拌的干燥Schlenk反應(yīng)管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亞銅，用橡膠塞封住。反應(yīng)管用油栗抽真空、通氮氣，重復(fù)3次操作。再往反應(yīng)管中分別注 射加入72yL(0. 65mmoL)的苯乙炔，lmL的二氯甲燒，105iiL(0. 6mmoL)的二異丙基乙基胺， 135yL(0. 6mm〇L)的對甲苯磺?；B氮的二氯甲烷溶液（70%濃度）。反應(yīng)管置于冰水浴 中攪拌反應(yīng)半小時，然后注射加入70yL(0. 5mmoL)的3-苯基-2H-azirine，在冰浴中繼續(xù) 反應(yīng)（冰水浴慢慢溶解并升至室溫）。在冰水浴及室溫下反應(yīng)12小時后，反應(yīng)液直接過硅 膠柱（乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4)，得到類白色固體產(chǎn)物0. 102g，產(chǎn)率49%，熔點 126-129°C。反應(yīng)過程如下式所示：
[0043]
[0044] 對本實施例制備得到的產(chǎn)物進行核磁共振分析：
[0045]蟲匪1?(4001抱，0)(：13):5 7.91((1，了= 8.0抱，211)，7.87((1，了= 8.0抱，211)，7.62-7. 61 (m, 2H), 7. 47 (m, 3H), 7. 38-7. 26 (m, 5H), 5. 81 (s, 1H), 3. 55 (s, 2H), 2. 41 (s, 3H) ；13C NMR (100MHz, CDC13) : S 147. 4, 146. 5, 142. 2, 138. 1，134. 0, 131. 5, 130. 1，130. 0, 129. 7, 128. 9， 128. 6, 128. 6, 128. 4, 126. 6, 126. 1, 81. 6, 21. 8.
[0046] 實施例3
[0047] 在25mL的裝有磁攪拌的干燥Schlenk反應(yīng)管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亞銅、0. 078g(0. 65mmoL)的對氟苯乙炔，用橡膠塞封住。反應(yīng)管用油栗抽真空、通氮氣，重復(fù) 3次操作。再往反應(yīng)管中分別注射加入lmL的二氯甲烷，105iiL(0.6mm〇L)的二異丙基乙基 胺，135