吡唑并喹啉衍生物的鹽及其晶體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有針對(duì)磷酸二酯酶9 (PDE9)的抑制活性的吡唑并喹啉衍生物的鹽 及其晶體。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知在細(xì)胞內(nèi)起第二信使作用的環(huán)磷酸鳥苷（在下文中被稱為cGMP)在不同的生 理機(jī)能（包括學(xué)習(xí)和記憶行為）中起重要作用。
[0003] 在腦神經(jīng)回路的突觸后位點(diǎn)，由一氧化氮合酶生物合成的一氧化氮（在下文中被 稱為NO)活化鳥苷酸環(huán)化酶，鳥苷酸環(huán)化酶為cGMP合酶。該活化的鳥苷酸環(huán)化酶由鳥苷三 磷酸生物合成cGMP。該cGMP活化依賴于cGMP的蛋白激酶（在下文中被稱為PKG)以磷酸 化參與突觸可塑性的不同蛋白。已知NO/cGMP/PKG級(jí)聯(lián)的激活參與海馬體（已知其為用于 學(xué)習(xí)和記憶行為的神經(jīng)基質(zhì)）的突觸可塑性（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)；在下文中被稱為L(zhǎng)TP)的誘導(dǎo) (例如，參見非專利文獻(xiàn)1)。已知激活該級(jí)聯(lián)信號(hào)傳遞的藥物改善海馬體的LTP以及動(dòng)物 的學(xué)習(xí)行為，而已知抑制該級(jí)聯(lián)的藥物顯示相反的作用（非專利文獻(xiàn)2)。因此，從這些發(fā)現(xiàn) 中預(yù)期腦中cGMP的增加將導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶行為的改善。
[0004] CGMP被代謝成5' -GMP，不具有通過(guò)磷酸二酯酶（在下文中被稱為roE)進(jìn)行的PKG 激活反應(yīng)。已知PDE具有11個(gè)家族，且已知TOE9特異地代謝cGMP，并且在腦、脾、小腸等 中表達(dá)（例如，參見非專利文獻(xiàn)3)。即，預(yù)期抑制TOE9將增加腦中的cGMP。據(jù)報(bào)道，TOE9 抑制劑實(shí)際上增強(qiáng)海馬體LTP，并且改善動(dòng)物在新穎物體識(shí)別測(cè)試/被動(dòng)型躲避學(xué)習(xí)測(cè)試 等中的學(xué)習(xí)和記憶行為（非專利文獻(xiàn)4)。在臨床上，鳥苷酸環(huán)化酶活性降低，且在阿爾茨 海默病患者的顳上皮層中顯示出cGMP水平降低的可能性（非專利文獻(xiàn)5)。因此，TOE9可 能具有與神經(jīng)退行性疾病和精神疾病病理學(xué)的多種密切關(guān)系，特別是與阿爾茨海默病中認(rèn) 知功能障礙等的病理學(xué)，例如亞歷山大病、阿爾珀病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索 硬化（ALS ;稱為盧伽雷氏病或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病）、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、巴登氏?。ㄒ卜Q 為斯皮爾梅伊爾-沃格特-斯耶格侖-巴登氏?。?、賓斯萬(wàn)格氏癡呆（皮層下血管硬化腦 病）、雙相障礙、牛海綿狀腦?。˙SE)、卡納萬(wàn)病、化療誘導(dǎo)癡呆、科凱恩綜合征、皮質(zhì)基底節(jié) 變性、克雅氏病、抑郁癥、唐氏綜合征、額顳葉型失智癥（包括額顳葉癡呆癥、詞義性癡呆以 及進(jìn)行性非流暢性失語(yǔ)）、吉斯特曼-斯召斯列氏病、青光眼、亨廷頓?。ㄎ璧覆。?、HIV相 關(guān)的癡呆、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、肯尼迪氏病、科爾薩科夫綜合征（遺忘虛構(gòu)綜合征）、克臘比氏病、路 易體癡呆、進(jìn)行性少詞型失語(yǔ)、馬查多-約瑟夫?。贵l小腦型共濟(jì)失調(diào)3型）、多發(fā)性硬化 癥、多萎縮（橄欖體腦橋小腦萎縮）、重癥肌無(wú)力、帕金森氏病、佩-梅氏病、皮克病、早老性 癡呆?。ㄝp度認(rèn)知缺損）、原發(fā)性側(cè)索硬化、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)、輻射誘發(fā)性癡呆、雷弗素姆 氏病（植烷酸貯積?。?、桑德霍夫病、謝耳德氏病、精神分裂癥、詞義性癡呆、老年性癡呆、夏 伊-德雷格綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊柱肌肉萎縮、進(jìn)行性核上性眼肌癱瘓（進(jìn)行性 核上性麻痹）、以及血管淀粉樣變性和血管性癡呆（多發(fā)性腦梗死性癡呆）。 引用清單 非專利文獻(xiàn)
[0005][非專利文獻(xiàn)1]多梅克-勒派欣西卡（Domek-Lopacinska)等人，"環(huán)GMP代謝和 它在腦生理學(xué)中的作用（Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology)"， 生理學(xué)藥學(xué)期刊（J Physiol Pharmacol.)，第56卷，增刊第2期，第15-34頁(yè)，2005
[非專利文獻(xiàn)2]王X.，（Wang X.)，"環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶和在神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞 信號(hào)傳遞（Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system) "，神經(jīng)化學(xué)雜志（J. Neurochem.)，第 68 卷，第 443-456 頁(yè)，1997
[非專利文獻(xiàn)3]費(fèi)舍爾（Fisher)等人，"TOE9A- -種新穎的人類cGMP特異性磷酸 二酯酶 _ 的分離和表征（Isolation and characterization of F*DE9A，a novel human cGMP-specific phosphodiesterase) "，生物化學(xué)雜志（J. Biol. Chem.)，第 273 卷，第 15559-15564 頁(yè)，1998
[非專利文獻(xiàn)4]范德斯德伊（van der Staay)等人，"新穎的選擇性F>DE9抑制 劑BAY 73-6691 改善嗤齒動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶（The novel selective F*DE9inhibitor BAY 73-6691improves learning and memory in rodents) '，， 神經(jīng)藥 理學(xué) (Neuropharmacology)，第 55 卷，第 908-918 頁(yè)，2008
[非專利文獻(xiàn)5]邦卡爾（Bonkale)等人，"減少的氧化氮響應(yīng)的在阿爾茨海默病患 者的顳上皮層中可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性（Reduced nitric oxide responsive soluble guanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex of patients with Alzheimer's disease) "，神經(jīng)科學(xué)通訊（Neurosci. Lett.)，第 187 卷，第 5-8 頁(yè)，1995 發(fā)明簡(jiǎn)述 技術(shù)問題
[0006] 發(fā)現(xiàn)一種由以下化學(xué)式（I)代表的化合物（(S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡 啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-lH-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)_酮；下文稱為化合物 (I))為具有TOE9抑制活性的新穎化合物，并且提交了針對(duì)這些發(fā)明的專利申請(qǐng)（PCT/JP 2012/075748)：
[0007] 關(guān)于具有用作藥物制劑潛能的化合物，其鹽或鹽的晶體的物理特性通常很大程度 上影響藥物的生物利用度、藥品的純度、藥物制劑等。
[0008]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種化合物（I)的鹽或其晶體，該鹽或其晶體具 有在藥物制劑中用作藥品的潛能，以及具有改善的溶出度和口服吸收特性。 問題解決方案
[0009] 本發(fā)明的諸位發(fā)明人已廣泛驗(yàn)證化合物（I)以解決上述問題，并且結(jié)果是，發(fā)現(xiàn) 了化合物（I)的鹽或其晶體，從而完成了本發(fā)明。
[0010] 因此，本發(fā)明涉及：
[1] 一種（3)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-111-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮與選自下組的酸的鹽，該組由以下各項(xiàng)組成：鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸、丙二酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸以及甲苯磺酸；
[2] ⑶-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽；
[3] ⑶-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽；
[4] 一種根據(jù)[1]所述的鹽的晶體；
[5] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角 (2 0 ±0. 2° ) 10. 1°處具有一個(gè)衍射峰；
[6] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角 (2 0 ±0. 2° )9. 9°處具有一個(gè)衍射峰；
[7] -種藥物組合物，包含根據(jù)[1]所述的鹽作為活性成分；
[P1] -種⑶-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-lH-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮與選自下組的酸的鹽，該組由以下各項(xiàng)組成：無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧 酸以及有機(jī)磺酸；
[P2]根據(jù)[P1]所述的鹽，其中該酸是一種有機(jī)羧酸；
[P3]根據(jù)[P2]所述的鹽，其中該有機(jī)羧酸是丙二酸、馬來(lái)酸或酒石酸；
[P4]根據(jù)[P1]所述的鹽，其中該酸是一種有機(jī)磺酸；
[P5]根據(jù)[P4]所述的鹽，其中該有機(jī)磺酸是甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸；
[P6]根據(jù)[P1]所述的鹽，其中該酸是一種無(wú)機(jī)酸；
[P7]根據(jù)[P6]所述的鹽，其中該無(wú)機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；
[P8] (S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽；
[P9] (S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽；
[P10] -種根據(jù)[P1]所述的鹽的晶體；
[P11]根據(jù)[P10]所述的晶體，其中該酸是丙二酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、甲 苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；
[P12] -種⑶-7- (2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角 (2 0 ±0. 2° ) 10. 1°處具有一個(gè)衍射峰；
[P12. 1] -種（S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0 ±0. 2° )9. 1°以及10. 1°處具有衍射峰；
[P12. 2] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0±〇.2° )9. r、io. r以及Ii. r處具有衍射峰；
[P12. 3] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0±〇.2°)9.1°、1〇.1°、11.1°、18.2°以及25.8°處具有衍射峰；
[P12. 4] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（20±〇.2°)9.1°、1〇.1°、11.1°、16.2°、17.6°、18.2°、22.〇°、22.4°、 23. 8°以及25. 8°處具有衍射峰；
[P12. 5] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單馬來(lái)酸鹽的晶體，其在13C固態(tài)NMR譜中 在化學(xué)位移（ppm)13. 3、61.9、114. 3、138. 9以及172. O處具有峰；
[P13] -種⑶-7- (2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋喃-3-基）-IH-吡 唑并[4, 3-c]喹啉-4(5H)_酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角 (2 0 ±0. 2° )9. 9°處具有一個(gè)衍射峰；
[P13. 1] -種（S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0 ±0. 2° )9. 9°以及14. 6°處具有衍射峰；
[P13. 2] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0 ±0.2° )9. 9°、13. 7°以及14. 6°處具有衍射峰；
[P13. 3] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（2 0±〇.2°)6.6°、9.9°、13.7°、14.6°以及25.7°處具有衍射峰；
[P13. 4] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽的晶體，在粉末X射線衍射中 在衍射角（20±〇.2°)6.6°、9.9°、13.7°、14.6°、19.〇°、19.6°、2〇.5°、21.7°、 23. 5°以及25. 7°處具有衍射峰；
[P13. 5] -種（S)-7-(2-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-4-基）-1-(四氫呋 喃-3-基）-IH-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4 (5H)-酮單苯磺酸鹽的晶體，其在13C固態(tài)NMR譜中 在化學(xué)位移（ppm)16. 8、67. 9、114. 0、137. 7以及160. 7處具有峰；
[P14] -種藥物組合物，包含根據(jù)[P1]所述的鹽作為活性成分；
[P14. 1] -種藥物組合物，包含根據(jù)[P8]或[P9]所述的鹽作為活性成分；
[P14. 2] -種藥物組合物，包含根據(jù)[P12]、[P12. 1]、[P12. 2]、[P12. 3]、[P12. 4]或 [P12. 5]所述的晶體作為活性成分；以及
[P14. 3] -種藥物組合物，包含根據(jù)[P13]、[P13. 1]、[P13. 2]、[P13. 3]、[P13. 4]或 [P13. 5]所述的晶體作為活性成分。 發(fā)明的有益效果
[0011] 本發(fā)明提供的化合物（I)的鹽及其晶體具有改善的溶出度和口服吸收特性，以及 在藥物制劑中用作藥品的潛能。 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0012] 圖1是在實(shí)例1中獲得的化合物⑴單馬來(lái)酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫 坐標(biāo)示出了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖2是在實(shí)例2中獲得的化合物（I)單苯磺酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo) 示出了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖3是在實(shí)例3中獲得的化合物（I)鹽酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出 了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖4是在實(shí)例4中獲得的化合物（I)氫溴酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示 出了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖5是在實(shí)例5中獲得的化合物（I)對(duì)甲苯磺酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐 標(biāo)示出了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖6是在實(shí)例6中獲得的化合物（I)硝酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出 了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖7是在實(shí)例7中獲得的化合物（I)硫酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出 了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖8是在實(shí)例8中獲得的化合物（I)甲磺酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示 出了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖9是在實(shí)例9中獲得的化合物（I)磷酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出 了衍射角（20)，而縱坐標(biāo)示出了峰強(qiáng)度。 圖10是在實(shí)例10中獲得的化合物⑴L-酒石酸鹽的