3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機(jī)物合成方法，特別是咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方 法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑并[1，2_a]吡啶類衍生物是一種具有顯著生物活性的雜環(huán)化合物，具有抗 菌、抗病毒、抗結(jié)核的性質(zhì)，是VEGFR2激酶、IGF-IR酪氨酸激酶和ASKl的抑制劑，還具有抗 癲癇病的活性。咪唑并[1，2-a ]吡啶類衍生物存在于天然產(chǎn)物中，同時(shí)是藥理學(xué)上重要的 有機(jī)分子。其中典型的化合物包括阿吡坦、唑吡坦、咪洛芬、奈可吡坦和甲磺苯咪啶。對(duì)于 咪唑并[1，2-a]吡啶類衍生物的合成，人們研發(fā)了多種化學(xué)合成方法和路線。例如，以硝 基苯乙烯與2-氨基吡啶為原料，以N取代的2-氨基吡啶為原料，以2-氨基吡啶與丙酮，以 2_氨基吡啶與丙酮，或以多組分的2-氨基吡啶、芳香醛和異腈為原料，或以多組分的2-氨 基吡啶、芳香醛和端炔為原料合成咪唑并[1，2-a]吡啶類衍生物。在咪唑并[1，2-a]吡啶 類衍生物的合成中，報(bào)道的3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法有限。2012年， Yan等報(bào)道在溴化亞銅催化下，用空氣作為氧化劑，2-氨基吡啶和硝基烯烴在％ A二甲基 甲酰胺（DMF)中反應(yīng)得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（J. Org. Chem.，2012， 77，2024 - 2028)，其反應(yīng)式如下：
2014年，Xu等人報(bào)道用四丁基碘化銨（TBAI)作催化劑，叔丁基氫過氧化物（TBHP)作 氧化劑，DMF作溶劑，2-氨基吡啶和硝基烯烴氧化耦合得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶 衍生物（Synlett，2014，25，718 - 720)，其反應(yīng)式如下：
Telvekar等人報(bào)道，在二氯碘化鈉水溶液作用下，2-氨基P比啶和硝基稀經(jīng)在DMF中反 應(yīng)得到了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（Synlett，2014，25，2636 - 2638)，反應(yīng)式 如下：
2015年，Itoh等報(bào)道在碘催化下，2-氨基吡啶和硝基烯烴在二甲基亞砜（DMSO)中 用雙氧化做氧化劑反應(yīng)合成了 3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物（RSC Adv.，2015，5， 9591 - 9593)，反應(yīng)式如下：
2012年，Yan等報(bào)道在溴化亞銅催化下，用空氣作氧化劑，2-氨基吡啶、醛和硝基甲 烷三組分反應(yīng)得到了 3-硝基咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物，但反應(yīng)中用到大量硝基甲烷 (Chem. Asian J. 2012, 7, 2028 - 2031) 〇
[0003] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了制備3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的多種 方法，但上述不同的合成方法存在一些缺陷，如使用了有害、不可重復(fù)使用的有機(jī)溶劑，反 應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，或者產(chǎn)物收率較低，或使用了價(jià)格昂貴的并且不可回收的催化劑，不利于工業(yè)化 生產(chǎn)。因此針對(duì)以上合成方法中的不足，有必要對(duì)現(xiàn)有合成方法進(jìn)行改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、溶劑可回收利用、反應(yīng)條件溫和的3-硝基咪 唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成方法。
[0005] 本發(fā)明的方法包括以下步驟： 以硝基甲烷、2-氨基吡啶及其衍生物和芳香醛為原料，以磁性碳納米管負(fù)載的銅為催 化劑，在反應(yīng)溶劑中，按照硝基甲烷、2-氨基吡啶、芳香醛、催化劑摩爾比為I. 1 :1 :1 :0. 05， 在60-80°C條件下反應(yīng)2-6小時(shí)，制得3-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶。其反應(yīng)式如下：
本發(fā)明的合成方法，催化劑中的銅為氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸亞銅、碘化亞銅、硫氰化 亞銅、三氟甲磺酸亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、硫氰化銅、醋酸銅、硫酸銅、三氟 甲磺酸銅、乙酰丙酮銅中的任意一種或多種。
[0006] 本發(fā)明的合成方法，催化劑中的磁性載體為Fe304、Fe203、NiFe02、CoFe02、 ZnFe02、CuFe02、CuFe204中的任何一種或多種。
[0007] 本發(fā)明的合成方法，催化劑中的碳納米管為單壁碳納米管、雙壁碳納米 管、多壁碳納米管、功能化多壁碳納米管中的任何一種或多種。
[0008] 本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMS0)、 1，4-二氧六環(huán)、乙醇、乙腈、甲苯、聚乙二醇中的任何一種或多種，最優(yōu)選的溶劑為聚乙二醇 400，此外，反應(yīng)溶劑的量沒有特別限制。
[0009] 本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C。
[0010] 本發(fā)明的合成方法反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選6小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明取得的有益效果如下： 本發(fā)明采用的反應(yīng)原料、溶劑廉價(jià)易得，催化劑易于制備。通過多組分一步反應(yīng)完成得 到目標(biāo)產(chǎn)物，操作步驟少。催化劑只需通過外加磁場(chǎng)就可以分離，可以重復(fù)使用，不存在金 屬殘留的風(fēng)險(xiǎn)。反應(yīng)條件溫和，易于對(duì)產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)進(jìn)行拓展。適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案給以進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限 于此。
[0013] 實(shí)施例1 本實(shí)施例為3-硝基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、2-氨基吡啶和 苯甲醛為原料，其反應(yīng)式如下：
實(shí)驗(yàn)步驟：2-氨基P比啶（1.0 mmol)、苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲燒（1.1 mmol)和 CoFe204/CNT_Cu納米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400(5 ml)中，在80°C下攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。 在反應(yīng)完成后（通過薄層色譜監(jiān)測(cè)），將反應(yīng)的混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（3X10mL) 萃取，催化劑磁性回收。有機(jī)層用MgSO 4干燥并減壓蒸餾濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層色譜純化 得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn)率95%)。
[0014]產(chǎn)物數(shù)據(jù)：黃色固體，熔點(diǎn)：176-177。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 7.31-7.28 (m, 1H), 7.51 (t,J= 3.0Hz, 3H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.85 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 9.53 (d, /= 7.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125MHz) 8 116.5, 118.3, 128.16, 128.20, 128.9, 130.1, 130.2, 130.9, 131.9, 145. 2, 150. 3 ppm. 實(shí)施例2 本實(shí)施例為3-硝基-2-(4-甲基苯基）-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、2-氨 基吡啶和4-甲基苯甲醛為原料，其反應(yīng)式如下：
實(shí)驗(yàn)步驟：2-氨基P比啶（1.0 mmol)、4-甲基苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲燒（1.1 mmol)和CoFe2O4-CNT-Cu納米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400中，在80°C下攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí) 間。在反應(yīng)完成后（通過薄層色譜監(jiān)測(cè)），將反應(yīng)的混合物冷卻至室溫，用EtOAc (3 X IOmL) 萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥并減壓蒸餾濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn) 率 92%)。
[0015]產(chǎn)物數(shù)據(jù)：黃色固體，熔點(diǎn)：201-202。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 2.45 (s, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.32 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, / = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (d, /= 8.0 Hz, 3H), 9.52 (d, /= 7.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125MHz) 8 21.6, 116.3, 118.2, 128.2, 128.9, 129.9, 130.0, 130.8, 140.6, 145.2, 150.5 ppm. 實(shí)施例3 本實(shí)施例為3-硝基-2-(4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成，以硝基甲烷、 2_氨基吡啶和4-甲氧基苯甲醛為原料，其反應(yīng)式如下：
實(shí)驗(yàn)步驟：2_氨基P比啶（1.0 mmol)、4-甲氧基苯甲醛（1.05 mmol)、硝基甲燒（1.1 mmol)和CoFe2O4-CNT-Cu納米粒子（0. 05 mmol)加到PEG 400中，在80°C下攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí) 間。在反應(yīng)完成后（通過薄層色譜監(jiān)測(cè)），將反應(yīng)的混合物冷卻至室溫，用EtOAc (3 X IOmL) 萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥并減壓蒸餾濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物（產(chǎn) 率 88%)。
[0016] 產(chǎn)物數(shù)據(jù)：黃色固體，熔點(diǎn)：171-172。C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) S 3. 90 (s，3H)，7. 04 (d，/ = 9. 0 Hz, 2H)，7. 28-7. 25 (m，1H)，7. 67-7. 63 (m，1H)，7. 82 (d