專利名稱：[的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種[18F]氟標(biāo)記的苯并吡喃類化合物，該化合物為8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本發(fā)明還涉及上述化合物的放射化學(xué)制備方法和其作為多巴胺D4受體顯像劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像(PET)是當(dāng)前核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最高水平的標(biāo)志。PET技術(shù)是目前唯一的用解剖形態(tài)方式進(jìn)行功能、代謝和受體顯像的技術(shù)?；谒娠@示生物物質(zhì)相應(yīng)生物活動的空間分布、數(shù)量及其隨時間的變化，故稱之為生化顯像或分子顯像。隨著PET技術(shù)和放射性核素標(biāo)記配體的發(fā)展，放射性受體顯像越來越顯示其獨特的優(yōu)點，它能在體外定量地顯示體內(nèi)受體的數(shù)量和受體的分布以及受體對標(biāo)記化合物的親和力，可以了解人類在正常生理狀態(tài)及各種病理情況下腦受體功能的變化，對許多疾病的診斷和治療起重要作用。
18F最適合于標(biāo)記、制備腦受體PET顯像劑，可以得到高分辨率、高靈敏度的影像。18F由于其相對較長的半衰期(T1/2＝110分鐘)更適合于較復(fù)雜的多步有機(jī)合成及臨床應(yīng)用，且氟的范德華半徑(1.95×10-8cm)與氫的范德華半徑(1.20×10-8cm)很接近，在生理系統(tǒng)中的行為與氫相似。因此氟標(biāo)記的受體配基是受體顯像劑重要的研究發(fā)展方向。
要實現(xiàn)D4受體的顯像，必須找到一種配體，不但要和D4受體有高的親和性，還要相對D2、D3受體而言，此配體對D4受體有高的選擇性，因此，多巴胺D4受體拮抗劑是較好的選擇。
多巴胺是一種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，它通過多巴胺受體調(diào)控椎體外系的運動功能、精神活動、腦垂體激素的分泌和心血管功能；另外還參與中樞催吐、腸胃道功能、腦內(nèi)壓和視網(wǎng)膜信息傳遞的調(diào)控。多巴胺受體可粗分為多巴胺D1樣受體和多巴胺D2樣受體，其中多巴胺D1樣受體又可分為多巴胺D1受體和多巴胺D5受體兩種亞型；多巴胺D2樣受體又可分為多巴胺D2、D3、D4受體三種亞型。多巴胺D2和D4受體主要與運動和情緒有關(guān)，多巴胺受體系統(tǒng)與多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)聯(lián)，運動性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、亨廷頓氏舞蹈癥、進(jìn)行性上核麻痹、多系統(tǒng)萎縮、Wilson’s病。
1993年Seeman等人報道了在精神分裂癥病人的尾狀核中D4受體比對照組增加了6倍，表明D4受體可能在精神病的病理學(xué)上起著重要作用，D4受體基于它的藥理學(xué)性質(zhì)和它的分布輪廓，已經(jīng)揭示出可以作為治療靶用以發(fā)展對精神分裂癥的治療。近年來研究報道有NGD94-1，U-101387，L-745，870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多種多巴胺D4受體拮抗劑。其中化合物8-甲氧基-3-(4-氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮，分子結(jié)構(gòu)式為 為多巴胺D4受體拮抗劑，其競爭抑制常數(shù)(Ki)為4.3 nM，對D4受體有很高的親和性，與多巴胺D2受體競爭抑制常數(shù)(Ki)大于5800nM，相對于D2受體有大于1350倍的結(jié)合選擇性。該化合物作為多巴胺D4受體選擇性拮抗劑，在治療和(或)預(yù)防像精神分裂癥類型的精神病方面有一定作用，同時與其它的經(jīng)典的精神抑制性藥物比較則有很小的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種[18F]氟標(biāo)記的苯并吡喃類化合物，即分子結(jié)構(gòu)式如下8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本發(fā)明還提供了一種8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制備方法，其步驟如下反應(yīng)一K2CO3，K222、18F-F-與三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛在加熱條件下反應(yīng)，得到4-[18F]氟苯甲醛。反應(yīng)溫度為80-140℃，反應(yīng)時間為5-15分鐘。
反應(yīng)二4-[18F]氟苯甲醛為甲基化試劑，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作為仲胺。并在還原劑和酸性條件下完成胺的還原烷基化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和還原劑的摩爾比為1∶1-6，反應(yīng)溫度為65-135℃，反應(yīng)時間為5-15分鐘。
第一步反應(yīng)中產(chǎn)物的分離純化使用一個C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反應(yīng)混合物通過C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有機(jī)溶劑淋洗，這里的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一種，溶劑在油浴中用氮氣吹干后得到產(chǎn)物。
第二步反應(yīng)是在醇溶劑中進(jìn)行，該醇為甲醇、乙醇或正丁醇，反應(yīng)采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，經(jīng)MgSO4干燥柱干燥；所述還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉中的一種；產(chǎn)物的分離采用高效液相色譜(HPLC)。
產(chǎn)物保留時間tR＝13.2分鐘，產(chǎn)物的放化產(chǎn)率為4.7％-15.6％(衰變校正后)，比活度大于1000mCi/μmol。最終產(chǎn)物的放化純度高于98％。
本制備方法工藝簡單，無高溫、高壓、敏感試劑的特殊要求，普通反應(yīng)設(shè)備即可完成，產(chǎn)品純化采用溶劑萃取、重結(jié)晶、柱層析、高效液相色譜(HPLC)等方法，簡單易行，產(chǎn)品純度(包括放射化學(xué)純度)較高。
具體實施例方式
以下將通過實施例對本發(fā)明的有關(guān)細(xì)節(jié)作進(jìn)一步的說明，但實施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實施例14-[18F]苯甲醛的制備取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸發(fā)至干，重復(fù)三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，80℃下密閉反應(yīng)5分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯(lián)一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物至反應(yīng)瓶中，在50℃油浴中氮氣吹干乙酸乙酯。測定產(chǎn)物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應(yīng)瓶中，分別加入7.5 mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL正丁醇、16μL乙酸、2.1mg(0.033mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)混合物在65℃油浴中加熱15分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物中加入2mL乙酸乙酯稀釋，后加入2mL水洗滌有機(jī)相，水相棄去。有機(jī)相通過一改裝的無水硫酸鎂柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸鎂柱，有機(jī)相合并。溶劑在50℃油浴中氮氣吹干，產(chǎn)物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產(chǎn)物保留時間tR＝13.2分鐘，放化產(chǎn)率4.7％，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。比活度大于1000mCi/μmol。最終產(chǎn)物的放化純度高于98％。
實施例24-[18F]苯甲醛的制備取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸發(fā)至干，重復(fù)三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，120℃下密閉反應(yīng)15分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯(lián)一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL二氯甲烷洗脫產(chǎn)物至反應(yīng)瓶中，在50℃油浴中氮氣吹干二氯甲烷。測定產(chǎn)物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應(yīng)瓶中，分別加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL甲醇、16μL乙酸、3.26mg(0.088mmol)硼氫化鈉。反應(yīng)化合物在135℃油浴中加熱5分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物中加入2mL乙酸乙酯稀釋，后加入2mL水洗滌有機(jī)相，水相棄去。有機(jī)相通過一改裝的無水硫酸鎂柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸鎂柱，有機(jī)相合并。溶劑在50℃油浴中氮氣吹干，產(chǎn)物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產(chǎn)物保留時間tR＝13.2分鐘，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。放化產(chǎn)率10.8％，比活度大于1000mCi/μmol。最終產(chǎn)物的放化純度高于98％。
實施例3
4-[18F]苯甲醛的制備取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸發(fā)至干，重復(fù)三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，140℃下密閉反應(yīng)15分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應(yīng)液，轉(zhuǎn)移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗滌反應(yīng)瓶，洗液并入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯(lián)一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL乙醚洗脫產(chǎn)物至反應(yīng)瓶中，在50℃油浴中氮氣吹干乙醚。測定產(chǎn)物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應(yīng)瓶中，分別加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-?；?00μL乙醇、16μL乙酸、4.7mg(0.126mmol)氫化鋁鋰。反應(yīng)化合物在135℃油浴中加熱15分鐘，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物中加入2mL二氯甲烷稀釋，后加入2mL水洗滌有機(jī)相，水相棄去。有機(jī)相通過一改裝的無水硫酸鎂柱干燥，另用2 mL二氯甲烷淋洗硫酸鎂柱，有機(jī)相合并。溶劑在50℃油浴中氮氣吹干，產(chǎn)物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產(chǎn)物保留時間tR＝13.2分鐘，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。放化產(chǎn)率15.6％，比活度大于1000mCi/μmol。最終產(chǎn)物的放化純度高于98％。
本制備方法中的原料4-二甲基銨苯甲醛、三氟甲基磺酸甲酯、氰基硼氫化鈉、4-氟苯甲醛為Acros公司產(chǎn)品，其它試劑均為國產(chǎn)分析純試劑。[18F]F-的生產(chǎn)是采用旋風(fēng)-30回旋加速器通過小體積[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反應(yīng)而得。三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛的合成參見文獻(xiàn)(Wilson.A.A.，Dannals.R.F.，Ravert.H.T.，Wagner.H.N.(1990)Reductive Amination of[18F]FluorobenzaldehydesRadiosyntheses of [2-18F] and[4-18F]Fluorodexetimides. Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals.28(10)，1189-1199)。)，8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的合成參見文獻(xiàn)(Unangst.P.C.，Capiris.T.，Connor.D.T.，Heffner.T.G.，et al.，(1997)Chromeno[3，4-c]pyridin-5-onesSelective HumanDopamine D4 receptor Antagonists as Potential Antipsychotic Agents.J.Med.Chem.402688-2693)本發(fā)明最終產(chǎn)物及主要中間體的理化性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)如下1、8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮熔點179-181℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)2.71(m，2H，CH2)，2.97(t，2H，CH2)，3.53(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，6.94-6.99(m，2H，7，9-H)，7.61(d，1H，10-H)；EIMS m/z232(M+1).Anal.(C13H13NO3)C，H，N.
2、8-甲氧基-3-(4-氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-?；埸c116-118℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)3.65(s，2H，CH2Ph)，3.85(s，3H，OCH3)6.95-6.99(m，2H，7，9-H)，7.15(d，CH2Ph)，7.23(d，2H，CH2Ph)，7.62(d，1H，10-H)；EIMS m/z 340(M+1).元素分析C20H18NFO3(分子量339.4)，計算值(％)C70.78，H 5.35，N 4.13；測定值(％)C 69.85，H 5.54，N 4.19
權(quán)利要求
1.一種[18F]氟標(biāo)記的苯并吡喃類化合物，其是結(jié)構(gòu)式如下的8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物制備方法，其步驟如下反應(yīng)一K2COa，K222、18F-F-與三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛在加熱條件下反應(yīng)，得到4-[18F]氟苯甲醛，反應(yīng)溫度為80-140℃，反應(yīng)時間為5-15分鐘。反應(yīng)二4-[18F]氟苯甲醛為甲基化試劑，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作為仲胺，并在還原劑和酸性條件下完成胺的還原烷基化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟芐基)-1，2，3，4，-四氫苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和還原劑的摩爾比為1∶1-6，反應(yīng)溫度為65-135℃，反應(yīng)時間為5-15分鐘。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物制備方法，其特征在于，第一步反應(yīng)中產(chǎn)物4-[18F]氟苯甲醛的分離純化使用一個C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反應(yīng)混合物通過C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有機(jī)溶劑淋洗，這里的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一種，溶劑在油浴中用氮氣吹干。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物制備方法，其特征在于，第二步反應(yīng)是在醇溶劑中進(jìn)行，該醇為甲醇、乙醇或正丁醇，反應(yīng)采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，經(jīng)MgSO4干燥柱干燥；所述還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉中的一種；產(chǎn)物的分離采用高效液相色譜。
5.如權(quán)利要求1所述的[18F]氟標(biāo)記的苯并吡喃類化合物作為多巴胺D4受體顯像劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種[
文檔編號C07D491/00GK1519242SQ0311516
公開日2004年8月11日 申請日期2003年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者尹端沚, 田海濱, 汪勇先, 尹端 申請人:中國科學(xué)院上海原子核研究所