專利名稱：新穎的芳基甘氨酰胺衍生物,其制造方法及含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明有關一種新穎的通式I的芳基甘氨酰胺衍生物
和其醫(yī)藥上可接受的鹽，以及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。該化合物是有價值的神經激肽(速激肽)-拮抗劑。
說明書及權利要求書中所用的縮寫說明如下CDI＝羰基二咪唑DCCI＝二環(huán)己基碳化二亞胺HOBt＝1-羥基苯并三唑THF＝四氫呋喃DMF＝二甲基甲酰胺RT＝室溫DMAP＝4-二甲胺基吡啶TBTU＝四氟硼酸O-苯并三唑基-四甲基糖醛鎓為了表示該式，使用簡化的表示法。在化合物的表示中，所有CH3取代基都以單鍵表示，例如下式
表示
本發(fā)明有關一種新穎的通式I芳基甘氨酰胺衍生物
或其藥物上可接受的鹽，其中Ar表示未經取代或經單-至五-取代的苯基，或不經取代或經單-或雙-取代的萘基[其中苯基及萘基的取代基各為鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR9R10(其中R9和R10分別表示H、甲基或乙?；?]或Ar是經-OCH2O-或-O(CH2)2O-取代的苯基；R1及R2和與其鍵合的N一起形成下式的環(huán)
其中p是2或3，X表示氧、N(CH2)nR6或CR7R8，其中n是0、1或2，R6是(C3-7)環(huán)烷基、苯基或萘基，其中苯基可由鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR15R16(其中R15及R16分別表示H、甲基或乙?；?單-至三-取代；R7及R8具有下述定義中之一a)若R3是不被取代或取代的苯基，則R7及R8是H，b)若R8是H，-CONH2，-NHC(O)CH3，-N(CH3)C(O)CH3，CN
烷基或-C(O)N((C1-3)烷基)2則R7是苯基、經1至3個取代基取代的苯基[其中該取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3或OCF3]哌啶基、1-甲基哌啶基，
或
或者c)R7及R8一起形成基團
R3表示H、(C1-4)烷基、未取代或單-至三-取代的苯基，其中取代基分別是鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR17R18(其中R17及R18分別表示H、甲基或乙?；?；R4表示苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1至3個取代基取代，其中該取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR19R20(其中R19及R20分別表示H、甲基或乙?；?；且R5表示H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、CH2COOH、-CH2C(O)NH2、-OH或苯基(C1-4)烷基。
本發(fā)明化合物是有價值的神經激肽(速激肽)拮抗劑，它既有物質P拮抗作用也有神經激肽A-或神經激肽B-拮抗性質。它可用于治療及預防神經激肽調節(jié)性疾病。
通式I化合物可含有酸基，主要是羧基，和/或堿基，如氨基基團。因此可得到內鹽形式的通式I化合物，如和藥物上可接受的無機酸所形成的鹽，諸如鹽酸、硫酸、磷酸或磺酸或有機酸(如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)或和藥物可接受的堿所形成的鹽，如堿或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽，鋅或銨氫氧化物或有機胺，例如二乙胺、三乙胺或三乙醇胺等。
本發(fā)明化合物可以消旋體形式存在，也可以是純對映體，即(R)-或(S)-型。也可以是非對映體或其混合物。
優(yōu)選的通式I化合物是其中R1及R2和與其鍵合的N一起形成下式的6-員環(huán)
其中X表示N(CH2)nR6或CR7R8，其中n、R6、R7及R8是按權利要求1所定義。特別優(yōu)選的式I化合物，其中X是N(CH2)nR6，其中n是0、1或2且R6是(C3-7)環(huán)烷基或苯基，尤其是其中n是0且R6是(C3-7)環(huán)烷基的化合物，特別是其中R6是環(huán)丁基或環(huán)己基的化合物。
還要提及的式I化合物為其中R7及R8具有下列意義a)當R3是不經取代或經取代的苯基時，R7及R8是H，b)當R8是H、-CONH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)C(O)CH3或CN時R7是苯基、哌啶基
或
c)R7及R8一起形成基團
尤其是其中R7及R8具有以下定義之一a)當R3是未經取代或經取代的苯基時，R7及R8是H，b)當R8是H，-CONH2或CN時，R7是苯基，
或
c)R7及R8一起形成基團
優(yōu)選的化合物是其中R7是苯基，
或
且R8是H或CN，尤其是其中R7是吡啶基且R8是H。上文所定義的化合物中，優(yōu)選的是其中Ar表示未經取代或單-或二-取代的苯基，或未經取代的萘基[其中苯基的取代基分別是鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、甲基、甲氧基、CF3、OCF3或二甲氨基]或Ar是經-OCH2O-取代的苯基，該基團連結苯基中位置2和3或3和4，尤其是其中Ar表示未經取代或單-或二-取代的苯基，或未經取代的萘基[其中苯基的取代基分別是鹵素(F、Cl、Br)、甲氧基或CF3]或Ar是經-OCH2O-取代的苯基，該基團連結苯基中的位置2和3或3和4。
優(yōu)選的化合物是其中Ar是苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧苯基或3，4-亞甲基二氧苯基。
上述化合物中，應特別提及其中R3是苯基或優(yōu)選的H。
上述化合物中，也應提及的是其中R4是苯基(C1-3)烷基，其中苯基可經1個或2個取代基所取代，該取代基分別是鹵素(F、Cl、Br、I)、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；且R5表示H、(C1-3)烷基、CH2COOH、-CH2C(O)NH2、或苯乙基，特別的是其中R4是
且R5是H或CH3。
下列化合物是優(yōu)選的
和
上述所用的萘基包括1-萘基及2-萘基。
本發(fā)明化合物的試驗結果在具有克隆的NK1-受體的人類成淋巴細胞瘤細胞上，測定對NK1-受體(物質P-受體)的受體親和力，測定125I-標記的物質P的置換。所得的Ki值說明化合物的效果Ki實施例3的化合物1.4nM實施例4的化合物1.0nM實施例5的化合物1.3nM實施例33的化合物1.3nM實施例45的化合物1.6nM實施例46的化合物1.4nM實施例52的化合物1.1nM實施例53的化合物2.3nM實施例58的化合物6.4nM實施例59的化合物4.2nM實施例65的化合物9.2nM實施例66的化合物1.4nM實施例68的化合物1.5nM實施例70的化合物2.8nM實施例71的化合物2.1nM實施例72的化合物6.8nM實施例73的化合物1.7nM實施例74的化合物11.8nM實施例75的化合物180nM實施例76的化合物7.0nM本發(fā)明化合物是有價值的神經激肽(速激肽)拮抗劑，尤其是NK1-拮抗劑，也具有NK2-及NK3-拮抗性質。
本發(fā)明化合物是有價值的神經激肽(速激肽)拮抗劑，它既有物質P拮抗性質也有神經激肽A-或神經激肽B-拮抗性質。它可用于治療及預防神經激肽調節(jié)性的疾病治療及預防呼吸道的炎癥及過敏疾病，諸如氣喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、鼻炎或咳嗽，眼病，如結膜炎及虹膜炎，皮膚疾病，如接觸性濕疹的皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、曬斑、昆蟲咬傷及螫傷，神經性皮炎、搔癢癥和皰疹后疼痛、腸胃道的疾病，如胃及十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、過敏性結腸、先天性巨結腸癥(Hirschsprung′s disease)；關結的疾病，如風濕性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎及賴特爾綜合(Reiter syndrome)；用于治療中樞神經系統(tǒng)的疾病，如癡呆癥、初老年癡呆癥(Alzheimer′sdisease)、精神分裂癥、精神病、抑郁、頭痛(例如偏頭痛或壓力性頭痛)及癲癇；用于治療腫瘤、膠原性病、尿道的機能障礙、痔核、噁心及嘔吐，例如因放射性或胞毒性治療或運動及所有種類的疼痛所引發(fā)。
因此，本發(fā)明也涉及一種本發(fā)明化合物的用途，它是用作含有該化合物的藥物及藥物制劑。優(yōu)選用于人類。本發(fā)明化合物可通過靜脈、皮下、肌肉、腹膜內或鼻內途徑或通過吸入、通過經皮途徑，若需要，可借助離子電滲療法或文獻已知的促進劑以及經口服而給藥。
非經腸給藥時，式I的化合物或其藥物上可接受的鹽，可任選地與諸如溶解劑、乳化劑或其他助劑等慣用物質制成溶液、懸浮液或乳液。適當?shù)娜軇┌ɡ缢?、生理鹽溶液或醇類，例如乙醇、丙二醇或甘油、糖溶液，諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液或各種溶劑的混合物。
此外，該化合物可通過植入物，例如聚交酯、聚乙交酯或聚羥基丁酸，或通過鼻內的制劑而給藥。
通式I化合物的口服效用可使用下列標準試驗證明在被麻醉的天竺鼠體內抑制因NK1所致的血壓降低。
重300-500克的天竺鼠以戊巴比妥(pentobarbital)(50mg/kg i.p.)麻醉、插管并在每分鐘呼吸60次的速率下，以每公斤體重10ml環(huán)境空氣機械性地換氣。在通過頸動脈的血流內測定血壓。為了在靜脈內導入物質，在頸靜脈插上套管。
在靜脈內給予NK1-興奮劑[β Aa4、Sar9、Met(O2)11]SP(4-11)(0.2μmol/kg)，引發(fā)短暫的血壓降低，通過重復給予NK1-興奮劑，而于10分鐘間隔下重復該現(xiàn)象。
隨后通過十二指腸內途徑，并于10分鐘間隔下給予神經激肽拮抗劑，通過NK1-興奮劑引發(fā)血壓的降低。
在以神經激肽拮抗劑處理前后，測定對由上述NK1-興奮劑所引發(fā)的血壓降低的抑制性。
實施5的化合物產生1.4mg/kg的D50(ID50是抑制由NK1-興奮劑所引發(fā)的血壓降低的50％的劑量)。
本發(fā)明化合物可用一般已知方法制備。
化合物可使用各種方式制備。下列圖表表示兩種最常見的方法
方法A.羧酸可使用各種方式連結到胺NH(R5)R4上。常用的方法是諸如肽化學中所用者的偶聯(lián)法。諸如TBTU、DCCI/HOBt、CDI等偶聯(lián)劑以約等量添加到偶聯(lián)參與物中。適當溶劑有DMF、THF、CH2Cl2、CHCl3、乙腈或其他惰性溶劑或其混合物。適當?shù)臏囟确秶?50℃及+120℃之間，優(yōu)選的在0及40℃之間。羧酸也可預先通過SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5或PBr3或其混合物，按已知方法轉化而成對應的酸鹵化物，接著在-50℃及+100℃間，一般是在0℃及20℃間的溫度下，在如CH2Cl2、THF或二噁烷的惰性溶劑中，和胺HN(R5)R4反應。
另一種方法是用已知方法，先將羧酸轉化成烷基酯，通常是甲酯，然后在諸如DMF、二噁烷或THF等惰性溶劑中，使該酯與胺HN(R3)R4反應。反應溫度在20℃和150℃之間，一般為50℃和120℃之間。反應也可在加壓容器內進行。方法B.這方法中，將按已知方法所得的α-鹵素-芳基乙酰胺衍生物和胺R1(R2)NH反應，而產生鹵化氫。為了去除經分裂(過量)的鹵化氫，可使用如K2CO3、NaHCO3或CaCO3等無機堿，或諸如三乙胺、Hunig堿、吡啶或MDAP等有機堿，或過量的胺R1(R2)NH。使用MDF、THF、二噁烷或其他惰性溶劑。反應的溫度范圍是由0至100℃，一般是由10至80℃。方法C其中R5不是H的本發(fā)明化合物，也可按下文制備首先，根據(jù)方法A或B，合成其中R5是H的相應化合物。隨后按以下進行N-烷基化，以導入烷基、環(huán)烷基或CH2COOH。本發(fā)明的其中R5是H的化合物使用等量的NaH、NaNH2、KOH、NaOCH3或某些其他強堿以去質子。使用無水惰性溶劑，諸如THF、二噁烷或二乙醚。隨后慢慢添加以相應鹵化物、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽形式存在的相應的烷基化劑。反應是在-50℃至+100℃的溫度范圍內，一般在0℃和+50℃之間的溫度下進行。該法詳述于實例33。實施例1
步驟12.2g1-環(huán)己基哌嗪溶于150ml無水DMF，與2gK2CO3混合，在室溫下攪拌20分鐘并冷卻至5℃。添加2.7g(R，S)-α-溴苯基乙酸甲基酯，懸浮液于室溫攪拌過夜。濾出沉淀物，蒸掉濾液。殘留物溶于乙酸乙酯中，以10％KHCO3溶液萃取兩次，飽和NaCl溶液萃取一次。有機相以Na2SO4干燥，過濾并蒸干，得到3.7g黃色油狀的(R，S)-1-環(huán)己基-4-(2-苯基乙酸甲酯)-哌嗪。產率約100％。步驟2將2.3g步驟1的產物溶于10ml甲醇中，與14ml 1N NaOH混合，形成的乳液在室溫下攪拌過夜。澄清反應溶液通過加入14ml 1N HCl而中和，蒸干，殘留物用異丙醇處理，抽氣過濾收集固體物質。蒸掉濾液，殘留物再次以異丙醇研制，抽氣過濾固體物質，并與先前所得的固體合并。因而，得到1.6g白色固狀(R，S)-1-環(huán)己基-4-(2-苯基乙酸)-哌嗪。產率約75％。步驟3將0.6g步驟2的產物、048g3，5-雙-(三氟甲基)-芐胺及0.32gHOBT懸浮于60ml THF/CH2Cl2(1∶1)中，并添加約0.7ml Hunig堿，將pH調至8.5。添加0.77g TBTU，混合物于室溫下攪拌過夜。澄清反應溶液在真空中蒸發(fā)，殘留物溶于CH2Cl2中并以10％KHSO4溶液萃取兩次，飽和NaCl溶液萃取一次，10％KHCO3溶液萃取二次且飽和NaCl溶液再萃取一次。有機相以Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)，而產生結晶。得到0.685g帶黃色固體(R，S)-1-環(huán)己基-哌嗪-4-[2-苯基乙酸-N-(3，5-雙-三氟甲芐基)酰胺]。產率64％。Mp.124-129℃。FAB-MS(M+H)+＝528.2實施例2
步驟10.49g 3，5-雙-(三氟甲基)-芐胺溶于30ml無水CH2Cl2中，添加0.3ml三乙胺，混合物于冰浴中冷卻20分鐘后逐滴添加0.46g(R，S)-α-溴苯基乙酰氯在10ml CH2Cl2中的溶液?；旌衔镉谑覝叵路胖靡恢芎?，去除溶劑，固體殘留物以二乙醚研制，抽氣過濾，并蒸發(fā)濾液。得到0.6g淡灰褐色固狀的-α-溴苯基乙酸-N-(雙-三氟甲芐基)-酰胺。產率約43.5％。步驟20.21g 4-丙酰胺基哌啶鹽酸鹽溶于30ml無水DMF中，添加0.33gK2CO3，混合物于室溫下攪拌30分鐘。用20分鐘，將0.68g步驟1中的產物在10ml DMF中的溶液逐滴添加于該混合物中，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液，所得的油狀殘留物溶于乙酸乙酯中，以10％KHCO3溶液萃取兩次，飽和NaCl溶液萃取一次。有機相以Na2SO4干燥，過濾，且蒸發(fā)濾液，所得的半固體殘留物以二乙醚研制并抽氣過濾。得到0.33g白色固體的(R，S)-4-丙酰氨基-1-[2-苯基乙酸-N(3，5-雙-三氟甲基芐基)酰胺]-哌啶。產率64％。Mp189-191℃FAB-MS(M+H)+＝516.4實施例33
Mp.＞240℃；FAB-MS(M+H)+＝556.40.3g實施例25的化合物通過用KHCO3處理而轉化成相應的堿，并干燥。形成的產物溶于5ml無水THF中，添加34mgNaH(在油中60％)，并于室溫下攪拌1.5小時。隨后添加0.1g甲基碘，混合物攪拌過夜。在反應混合物中加入2ml THF/水(1∶1)混合物，隨后加入25ml水，并以醚萃取3次。合并的乙醚萃取物以Na2SO4干燥，并于真空下蒸發(fā)，而得到170mg游離堿形式的所要求的化合物(油狀)。通過添加過量的HCl乙醚溶液而轉化成二鹽酸鹽，所得的二鹽酸鹽呈黃色晶體。產率113mg(36％)按類似法可制備其他本發(fā)明化合物，例如下面實施例實施例3
Mp.235-238℃.FAB-MS(M+H)+＝542.2.實施例4
Mp.＞240℃(分解).FAB-MS(M+H)+＝542.3.實施例5
Mp.158-164℃；FAB-MS(M+H)+＝556.4.實施例6
Mp.97-99℃；FAB-MS(M+H)+＝556.3.實施例7
Mp.＞240°(分解)；FAB-MS(M+H)+＝528 4.實施例8
Mp.102-105℃； FAB-MS(M+H)+＝640.3.實施例9
Mp.141-149℃；FAB-MS(M+H)+＝579.2.實施例10
Mp.218-223℃；FAB-MS(M+H)+＝579.3.實施例11
Mp.＞220°(分解)；FAB-MS(M+H)+＝571.3.實施例12
Mp.205-210℃；FAB-MS(M+H)+＝591.3.實施例13
Mp.87-95℃；FAB-MS(M+H)+＝571.2.實施例14
Mp.164-166℃；FAB-MS(M+H)+＝537.3.實施例15
Mp.208-210℃；FAB-MS(M+H)+＝578.3.實施例16
Mp.110-115℃；FAB-MS(M+H)+＝542.3.實施例17
Mp.118-123℃；FAB-MS(M+H)+＝556.3實施例18
Mp.134-136℃；FAB-MS(M+H)+＝514.3實施例19
Mp.＞240°(分解)；FAB-MS(M+H)+＝564實施例20
Mp.180-185℃；FAB-MS(M+H)+＝564.3實施例21
Mp. 228-232℃；FAB-MS(M+H)+＝606/608實施例22
Mp.70-73℃；FAB-MS(M+H)+＝586實施例23
Mp.248-254℃；FAB-MS(M+H)+＝596/598/600實施例24
Mp.210℃；FAB-MS(M+H)+＝664.1實施例25
Mp.192-199℃；FAB-MS(M+H)+＝542.3實施例26
Mp.112-118℃；FAB-MS(M+H)+＝562/564實施例27
Mp.124-127℃；FAB-MS(M+H)+＝606/608實施例28
Mp.118-120℃；FAB-MS(M+H)+＝606/608實施例29
Mp.120-120℃；FAB-MS(M+H)+＝562/564實施例30
Mp.＞240℃；FAB-MS(M+H)+＝562/564實施例31
Mp.＞240℃；FAB-MS(M+H)+＝546.3實施例32
Mp.125-130℃(分解)；FAB-MS(M+H)+＝610.4實施例33
Mp.＞240℃；FAB-MS(M+H)+＝556.4實施例34
Mp.145-151℃；FAB-MS(M+H)+＝641.3實施例35
實施例36
Mp.175-176.5℃實施例37
Mp.157-158℃實施例38
Mp.155-172℃FAB-MS(M+H)+＝592.2實施例39
實施例40
實施例41
實施例42
Mp.142-150℃FAB-MS(M+H)+＝558.2實施例43
實施例44
Mp.107-111℃；FAB-MS(M+H)+＝575.6實施例45
M.p.＞230℃實施例46
M.p.＞230℃實施例47
M.p.127-137℃FAB-MS(M+H)+＝592實施例48
實施例49
實施例50
M.p.106-110℃FAB-MS(M+H)+＝549.4實施例51
實施例52
Mp.133-143℃FAB-MS(M+H)+＝542.3實施例53
M.p.110-120℃FAB-MS(M+H)+＝570.4實施例54
實施例55
實施例56
實施例57
實施例58
Mp.212-216℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝624.3/626.3/628.3實施例59
Mp.224-246℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝624.1/626.2/628實施例60
Mp.113-123℃FAB-MS(M+H)+＝550.3實施例61
Mp.195-205℃實施例62
Mp.210-218℃FAB-MS(M+H)+＝620/622實施例63
Mp.215-224℃FAB-MS(M+H)+＝576/578實施例64
Mp.85-92℃FAB-MS(M+H)+＝572.5實施例65
Mp.148-156℃FAB-MS(M+H)+＝578.4實施例66
Mp.113-117℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝528.5實施例67
Mp.265-268℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝619.3實施例68
Mp.236-238℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝528.3實施例69
Mp.177-187℃FAB-MS(M+H)+＝605.3實施例70
Mp.123-133℃(分解)FAB-MS(M+H)+＝616.3實施例71
Mp.87-97℃FAB-MS(M+H)+＝600.2實施例72
Mp.＞230℃實施例73
Mp.＞230℃實施例74
Mp.＞230℃實施例75
Mp.91-98℃.FAB-MS(M+H)+＝574.4實施例76
Mp.234-236℃實施例77
Mp.195-198實施例78
藥物制劑注射溶液200mg 活性物質*1.2mg 磷酸二氫鉀＝KH2PO4)(緩沖劑)0.2mg 磷酸氫二鈉＝NaH2PO4·2H2O)94mg 氯化鈉) (等滲劑)或 )520mg 葡萄糖)4mg 白蛋白 (蛋白酶保護)適量 氫氧化鈉溶液)適量 鹽酸)將pH調至pH6足以加到10ml注射溶液的水注射溶液200mg 活性物質*94mg 氯化鈉或520mg 萄萄糖4mg白蛋白適量 氫氧化鈉溶液)適量 鹽酸)將pH調至pH9足以加到10ml注射液的水冷凍干燥物200mg 活性物質*520mg 甘露糖醇(等滲劑/結構成分)4mg白蛋白冷凍干燥物所用的溶劑110ml 注射用水冷凍干燥物的用的溶劑220mgPolysorbate80＝Tween 80(表面活性劑)10ml注射用水*活性物質本發(fā)明化合物，例如實施例1至78重67kg的人類所用劑量1至500mg
權利要求
1.一種通式I的芳基甘氨酰胺衍生物
或其藥物上可接受的鹽，其中Ar表示未經取代或經單-至五-取代的苯基，或未經取代或經單-或雙-取代的萘基，其中苯基和萘基的取代基分別表示鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR9R10(其中R9和R10分別表示H、甲基或乙酰基)]或Ar為經-OCH2O-或-O(CH2)2O-取代的苯基；R1及R2和與其鍵合的N一起形成下式的環(huán)
其中p是2或3，X表示氧、N(CH2)nR6或CR7R8，其中n是0、1或2，R6是(C3-7)環(huán)烷基、苯基或萘基，其中苯基可經鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR15R16(其中R15及R16分別表示H、甲基或乙酰基)單-至三-取代；R7及R8具有下述定義中之一a)若R3是未經取代或經取代的苯基，則R7及R8表示H，b)若R8是H，-CONH2，-NHC(O)CH3，-N(CH3)C(O)CH3，CN
或-C(O)N((C1-3)烷基)2，則R7是苯基、經1至3個取代基取代的苯基[其中該取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3或OCF3]、哌啶基、1-甲基哌啶基，
或
或者c)R7及R8一起形成下式基團
R3表示H、(C1-4)烷基、未經取代或經單-至三-取代的苯基，其中取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR17R18(其中R17及R18分別表示H、甲基或乙酰基)；R4表示苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1至3個取代基取代，其中該取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、CF3、OCF3或NR19R20(其中R19及R20分別表示H、甲基或乙酰基)；且R5表示H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、CH2COOH、-CH2C(O)NH2、-OH或苯基(C1-4)烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1及R2和與其鍵合的N一起形成下式的6-員環(huán)
其中X表示N(CH2)nR6或CR7R8，其中n、R6、R7及R8如權利要求1所定義。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中X是N(CH2)nR6，其中n是0、1或2，而R6是(C3-7)環(huán)烷基或苯基。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中n是0且R6是(C3-7)環(huán)烷基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R6是環(huán)丁基或環(huán)己基。
6.根據(jù)權利要求2的化合物，其中X是CR7R8，其中R7和R8具有下列意義之一a)當R3未經取代或經取代的苯基時，R7及R8是H，b)當R8是H、-CONH2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)C(O)CH3或CN，則R7是苯基、哌啶基，
或
或者c)R7及R8一起形成下式基團
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R7及R8具有下列定義之一a)當R3未經取代或經取代的苯基時，R7及R8是H，b)當R8是H，-CONH2或CN時，R7是苯基，
或者c)R7及R8一起形成下式基團
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R7是苯基，
或
且R8是H或CN。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中R7是吡啶基且R8是H。
10.根據(jù)權利要求1至9中之一的化合物，其中Ar表示未經取代或經單-或二-取代的苯基，或未經取代的萘基[其中苯基的取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、甲基、甲氧基、CF3、OCF3或二甲氨]或Ar是經-OCH2O-取代的苯基，該基團聯(lián)結苯基的位置2及3或3及4。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中Ar表示未經取代或經單-或二-取代的苯基，或未經取代的萘基[其中苯基的取代基分別為鹵素(F、Cl、Br)、甲氧基或CF3]或Ar是經-OCH2O-取代的苯基，該基團聯(lián)結苯基的位置2及3或3及4。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中Ar是苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧苯基或3，4-亞甲基二氧苯基。
13.根據(jù)權利要求1至12中之一的化合物，其中R3是H。
14.根據(jù)權利要求1至12中之一的化合物，其中R3是苯基。
15.根據(jù)權利要求1至14中之一的化合物，其中R4表示苯基(C1-3)烷基，其中苯基可經1個或2個取代基取代，該取代基分別為鹵素(F、Cl、Br、I)、甲基、甲氧基、CF3、OCF3；且R5表示H、(C1-3)烷基、CH2COOH、-CH2C(O)NH2、或苯乙基。
16.根據(jù)權利要求15的化合物，其中R4是
且R5表示H或CH3。
17.根據(jù)權利要求1的化合物，它是
或
18.一種制備根據(jù)權利要求1至17中之一的通式I化合物的方法，其特征為a)由酸
或其鹵化物或烷基酯和胺
反應；b)由α-鹵芳基乙酰胺
和胺
反應；或c)由其中R5是H的化合物I經N-烷基化；而所得的化合物，它以游離化合物或其藥物上可接受的鹽的形式分離。
19.一種藥物制劑，它含有權利要求1至17中之一的化合物。
20.一種根據(jù)權利要求1至17中之一的化合物在制備治療及預防神經激肽所調節(jié)的疾病的醫(yī)藥制劑中的用途。
21.一種根據(jù)權利要求1至17中之一的化合物在治療和預防神經激肽所調節(jié)的疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明有關一種新穎的通式Ⅰ的芳基甘氨酰胺衍生物和其醫(yī)藥上可接受的鹽以及其制備和用途,其中R
文檔編號A61P13/02GK1180352SQ96193094
公開日1998年4月29日 申請日期1996年4月11日 優(yōu)先權日1995年4月14日
發(fā)明者格爾德·施諾倫伯格, 霍斯特·多林格, 弗朗茲·埃瑟, 漢斯·布里姆, 伯吉特·瓊格, 喬格·斯佩克 申請人:貝林格爾·英格海姆公司