一種用于制備曲貝替定的高純度中間體的手性拆分方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備一種晚期軟組織肉瘤治療藥物曲貝替定的新型中間體的高純度 合成方法，本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
[0002] 背景介紹
[0003] 軟組織肉瘤是一種起源于肌肉、脂肪、血管、神經(jīng)、肌腱和關(guān)節(jié)內(nèi)襯這類軟組織的 癌癥。在美國，僅在2015年，就已約有1. 2萬人將被診斷患有軟組織肉瘤，大約4870人預(yù) 計(jì)死于這種疾病。
[0004] 曲貝替定（Trabectedin，商品名Yondelis，結(jié)構(gòu)式如下式I所示），由強(qiáng)生制藥公 司開發(fā)，是來源于被囊動物紅樹海鞘（Ecteinascidiaturbinata)的首個海洋來源抗腫瘤 藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/G2周期 的分化外，還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF)的分泌及其受體的表達(dá)。
[0006]Trabectedin于2001年被歐盟列為軟組織肉瘤罕見病用藥（OrphanDrug)，成為 第一個現(xiàn)代海洋藥物。2004年被美國食品藥品管理局（FDA)列為軟組織肉瘤罕見病用藥， 同年其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。
[0007]Trabectedin是從海洋生物紅樹海銷中分離出來的天然產(chǎn)物，但是其含量極低， 僅有 10 (-6)-10 (_7) %w/w。W02007045686A2、J.Org.Chem. 2005, 70, 4397-4408、Journal oftheAmericanChemicalSociety, 2006, 128, 87-89等中公不的化合物I的合成方法均如 下式所示：
[0008]
[0009] 其中關(guān)鍵中間體化合物6是由N-(二苯亞甲基）甘氨酸叔丁酯（化合物2)在催 化劑（化合物3)的存在下通過Myers烷基化反應(yīng)再水解得到化合物5,再通過四氫鋁鋰還 原制備而得。此方法中，催化劑〇-烯丙基-N_(9-蒽甲基）溴化金雞納堿價格昂貴，用量較 大（合成1公斤的化合物5需要200克的催化劑），且將叔丁酯還原為醇時，需要使用四氫 鋰鋁，對反應(yīng)底物及溶劑的含水量要求嚴(yán)格，反應(yīng)危險系數(shù)高，反應(yīng)較雜，后處理繁瑣，收率 低（53. 8 % )，ee值僅有88 %，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0010] (S)-2-氨基-3-(3-芐氧基-4-甲氧基-5-甲基）苯基）丙酸乙酯（英文名：（et hyl(S) -2_amin〇-3- (3-benzyloxy-4-methoxy-5_methyl)phenyl)propanoate，結(jié)構(gòu)式如下 式III所示）是制備貝曲替定的關(guān)鍵中間體?；衔颕II經(jīng)過硼氫化鈉還原即可得到化合 物6〇
[0012] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用廉價的手性拆分試劑拆分外消旋的化合物II能夠制備高純度 曲貝替定關(guān)鍵中間體III，該方法操作簡便，收率高，安全性好，環(huán)境友好，成本低，有利于工 藝化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是提供了一種用于制備Trabectedin的關(guān)鍵中間體化合物III的方 法。
[0014]本發(fā)明使用拆分試劑是L-(+)-酒石酸、D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸一水物、D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物、（+)-二乙?；?L-酒石酸酐）等手性酸，優(yōu)選為D-(+)_二 對甲基苯甲酰酒石酸一水物。
[0015]本發(fā)明的拆分方法，包含以下步驟：
[0016] 消旋體化合物II溶于有機(jī)溶劑中，滴加手性酸的有機(jī)溶液，滴加完畢，加熱反應(yīng) 1~4小時；冷卻，室溫攪拌過夜；
[0017]減壓過濾，固體用有機(jī)溶劑淋洗得到化合物III的手性酸鹽；
[0018] 步驟b中得到的手性酸鹽用堿水解后制得光學(xué)化合物III。
[0019]所述步驟C為將步驟b中得到的鹽溶于水中，用堿調(diào)pH值至9~10,加入有機(jī)溶 劑萃取，分液，有機(jī)相洗滌，干燥，過濾，濃縮。
[0020]若化合物III純度不夠，重復(fù)步驟a-C，即可得到高純度化合物III，重結(jié)晶溶劑選 自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水中的兩種或多種混合溶劑。
[0021] 步驟a中，化合物II和手性酸的摩爾比為1:0. 9~1. 2,所述有機(jī)溶劑選自酮、酰 胺、醇，進(jìn)一步的所述有機(jī)溶劑選自丙酮、DMF、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一種或多種；所述加 熱反應(yīng)溫度為40~120 °C，優(yōu)選為40~80 °C。
[0022] 步驟c中所述堿選自堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，優(yōu)選自氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，在本專利中我們優(yōu)選為飽和碳酸鉀水溶液。
[0023]本發(fā)明方法中拆分用的手性酸的種類、溶劑與拆分的效果有很大的關(guān)系，具體拆 分結(jié)果見下表：
[0024]
[0025]
[0026]所述的化合物II參考JournalofOrganicChemistry, 73 (13)，5206-5209, 2008 中所述方法合成如下式所示：
[0028] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0029] 利用手型酸成鹽的方法，對合成曲貝替定的關(guān)鍵中間體進(jìn)行手性拆分，得到高純 度的手型中間體，ee值高于99% (原文獻(xiàn)合成方法得到化合物6的ee值88%)，避免使用 昂貴不易得的手性催化劑，操作簡單、環(huán)境友好，適合工業(yè)生產(chǎn)。為類似化合物的手型合成 提供方法學(xué)參考。 具體實(shí)施例
[0030] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件進(jìn)行。
[0031] 實(shí)施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
[0032] 實(shí)施例中所述的室溫均指20_35°C。除非特別指出，所述的試劑不經(jīng)純化直接使 用，所有溶劑均購自商業(yè)化供應(yīng)商。反應(yīng)通過TLC分析和/或通過LC-MS分析，通過起始材 料的消耗來判斷反應(yīng)的終止。分析用的薄層層析（TLC)是在預(yù)涂覆硅膠60F2540. 25毫米 板的玻璃板（EMD化學(xué)品公司（EMDChemicals))上進(jìn)行的，用UV光（254nm)和/或硅膠上 的碘顯象，和/或與TLC染色物如醇制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰 溶液一起加熱。
[0033] 1H-NMR譜是在萬瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)儀上，在 400MHz 操作下記錄的。
[0034] 本發(fā)明中使用的縮寫具有本領(lǐng)域常規(guī)含義，如：DCM表示二氯甲烷， DMF表示N，N_二甲基甲酰胺。所述的化合物6參考JournalofOrganic Chemistry, 73(13)，5206-5209, 2008 中所述方法合成。
[0035] 實(shí)施例1
[0037] 在60°C攪拌下，向化合物II(100g，0.291mol)的甲醇（2000mL)溶液中滴加 L(+)_酒石酸（43. 97g，0. 291mol)的甲醇（100mL)溶液，滴加完畢加熱至65°C反應(yīng)1小時。 冷卻至室溫，有白色固體析出，繼續(xù)室溫攪拌過夜。過濾，濾出的固體