專(zhuān)利名稱(chēng)：喹啉羧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備通式Ⅰ表示的1-取代基-7-哌嗪(可以是帶取代基的哌嗪)-6-氟-8-(可以是氟取代基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸衍生物及其可用作藥物的鹽的方法。
在通式Ⅰ中R1代表苯基(該苯基可被1或2個(gè)囟原子取代)或以通式＝CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團(tuán);
R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;
R3代表氫或氟。
已知一類(lèi)由通式Ⅰ表示的7-取代基羧酸衍生物[通式Ⅰ中R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R1代表通式-CH2CR6R7R8所表示的基團(tuán)(其中R6、R7和R8代表氫或囟素)，R3代表氟]具有很好的抗菌活性(J.Med.Chem.1986.29，445;Drugs of Fut.1984，9，246;23rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother，1983，Abst.658，7thInt.Symp.Fut.TrendsChemother.1986.86)。該類(lèi)化合物可以由6，7，8，-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸-與環(huán)胺進(jìn)行反應(yīng)而制得(比利時(shí)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)887874，英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2057444，奧地利專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)537813和歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1064489)。
另一類(lèi)由通式Ⅰ表示的7-取代基-喹啉-3-羧酸(通式Ⅰ中R1代表可被1或2個(gè)囟原子取代的苯基，R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基，R3代表氫)也具有很好的抗菌活性(24th Intersci，Conf.Antimicrob，Agents Chemother，1984，Abst，72-78.，Antimicrob，Agents Chemother，1987，619，Antimicrob Agents Chemother.1986.，192-208)。該類(lèi)化合物可由1-帶取代基的苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸與環(huán)胺在溶劑的存在下在100℃下反應(yīng)20小時(shí)而制得(歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)131839，J.Med.Chem.1985，1558.，J.Med.Chem.1987，504)。
本發(fā)明提供一種新的制備方法，制備通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸衍生物[通式Ⅰ中R1代表可被1或2個(gè)囟原子取代的苯基或通式為-CH2CR6R7R8(其中R6、R7和R8代表氫或囟素)的基團(tuán)，R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R3代表氫或氟]及由其制得的藥用鹽，該方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物與通式Ⅲ所表示的胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使通式Ⅳ所表示的化合物在分離后或不經(jīng)分離的情況下進(jìn)行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物如果需要時(shí)可將這樣制得的通式Ⅰ所表示的化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或使其從鹽中游離出來(lái)。
式中R代表囟素、含2～6個(gè)碳原子的脂族酰氧基或含7～11個(gè)碳原子的芳族酰氧基;R4代表氟或氯，R1和R2所代表的基團(tuán)如前所述
式中R5代表氫或甲基。
式中R、R1、R2和R3所代表的基團(tuán)如前所述。
本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是使通式Ⅰ的化合物能用簡(jiǎn)單的方法制備，且產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短。
通式Ⅳ所表示的硼衍生物是新的化合物。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的一個(gè)較為可取的方式是使通式Ⅳ的硼衍生物在不經(jīng)分離的情況下轉(zhuǎn)化為所需要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。
需要時(shí)可使通式Ⅱ的硼衍生物與通式Ⅲ的胺在惰性有機(jī)溶劑和酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
惰性有機(jī)溶劑宜采用酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)，酮(如丙酮，甲基乙基酮)，醚(如二惡烷，四氫呋喃，二乙醚)，酯(如乙酸乙酯，乙酸甲酸，丙酸乙酯)，亞砜(如二甲基亞砜)，醇(如甲醇，乙醇，1-癸醇，丁醇)。
酸結(jié)合劑可采用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。有機(jī)堿宜采用三烷基胺(如三乙胺，三丁胺)，環(huán)胺(如吡啶，1.5-二氮二環(huán)/5，4，0/十一碳烯-5，1，5-二氮二環(huán)/4，3，0/壬烯-5，1，4-二氮二環(huán)/2，2，2/辛烷，而無(wú)機(jī)堿則宜采用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。因此酸結(jié)合劑最好采用碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鈣等，或采用過(guò)量的通式Ⅲ所表示的胺。
通式Ⅱ的硼衍生物與通式Ⅲ的胺的反應(yīng)溫度取決于所用的溶劑，為0～200℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)。反應(yīng)時(shí)間也取決于反應(yīng)溫度。反應(yīng)在較高的溫度下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可縮短。上述反應(yīng)條件是指較為可取的條件，也可采用其它條件。
通式Ⅳ的化合物可以在分離后或不經(jīng)分離的情況下在酸性或堿性的條件下進(jìn)行水解生成所需要的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸。通式Ⅳ的化合物在冷卻時(shí)會(huì)從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，而且需要時(shí)可用過(guò)濾或離心等方法使其分離。
進(jìn)行堿水解時(shí)，宜用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽的水溶液并加熱。最好用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氧氧化鈣的水溶液。但水解時(shí)也可使用有機(jī)胺(如三乙胺)。
進(jìn)行酸水解時(shí)宜用含水無(wú)機(jī)酸。最好是將通式Ⅳ的化合物與鹽酸、溴化氫、硫酸或磷酸的水溶液一起加熱以使其水解。水解時(shí)也可使用有機(jī)酸(如乙酸，丙酸等)。
通式Ⅳ的化合物的水解也可在能與水混溶的有機(jī)溶劑的存在下在水介質(zhì)中進(jìn)行。有機(jī)溶劑可使用醇(如甲醇，乙醇)，酮(如丙酮)，醚(如二惡烷)，酰胺(如二甲基甲酰胺)，亞砜(如二甲亞砜)或吡啶。
用這樣的方法制得的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸可通過(guò)例如先將水溶液的PH值調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)闹等缓笸ㄟ^(guò)例如過(guò)濾或使含水反應(yīng)混合物進(jìn)行離心處理以分離出沉淀的結(jié)晶。
通式Ⅰ的化合物可用已知的方法轉(zhuǎn)化為可用作藥物的鹽。最好生成酸加成鹽，例如與囟化氫、磺酸、硫酸或有機(jī)酸生成的鹽?？梢陨陕然?、溴化物、芳基磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽等。通式Ⅰ的化合物也可與堿金屬或堿土金屬或其它金屬離子生成鹽。因此可制得其鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銀鹽、銅鹽等。
通式Ⅰ的化合物及由其制得的可供藥用的鹽可用已知的方法轉(zhuǎn)化為水合物(如半水合物、三水合物等)。
本發(fā)明還有一個(gè)方面是提供通式Ⅳ(式中R、R1、R2和R3所代表的基團(tuán)如前所述)所表示的新的化合物。
通式Ⅱ的原料可由1-苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)131839)或1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2057440)與硼衍生物(例如通式為
(Ⅴ)的化合物，式中R為囟素或含2～6個(gè)碳原子的脂族酰氧基或含7～11個(gè)碳原子的芳族酰氧基)或與氟硼酸鹽在水或有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)而制得。
從以下的實(shí)施例可以了解本發(fā)明的更多細(xì)節(jié)，但本專(zhuān)利的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-二氟-硼與1.29克哌嗪在8毫升二甲基亞砜中在100℃下反應(yīng)3小時(shí)。加12.6毫升6%(w/v)氫氧化鈉水溶液并加熱2小時(shí)以進(jìn)行水解。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用96%(w/v)乙酸將PH值調(diào)至7，并用15毫升水稀釋。使結(jié)晶的反應(yīng)混合物冷卻過(guò)夜，濾出結(jié)晶沉淀，用水洗滌并干燥。這樣制得1.61克1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為234～236℃。
對(duì)化學(xué)式為C16H17F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實(shí)測(cè)值C＝56.75%H＝5.02%N＝12.48%實(shí)施例2將1.99克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙(二乙酸鹽-0)-硼與1.29克哌嗪在8毫升二甲基亞砜中在110℃下反應(yīng)2小時(shí)。加20毫升3%(w/v)氫氧化鈉水溶液。使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，然后過(guò)濾，并用96%(w/v)乙酸將PH值調(diào)至7。冷卻并用10毫升水稀釋后，濾出結(jié)晶沉淀并干燥。這樣制得1.59克黃褐色1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為234℃。
對(duì)化學(xué)式為C16H17F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實(shí)測(cè)值C＝57.03%H＝5.11%N＝12.51%實(shí)施例3按照實(shí)施例2的方法，使1.06克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(丙酸鹽0)-硼與0.64克哌嗪在4毫升二甲基亞砜中進(jìn)行反應(yīng)。加6.3毫升6%(w/v)氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。過(guò)濾后用96%(w/v)乙酸將PH值調(diào)至7，加10毫升水，并使反應(yīng)混合物冷卻過(guò)夜。濾出結(jié)晶沉淀，用水洗滌并干燥。這樣制得0.74克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為232～236℃。
對(duì)化學(xué)式為C16H17F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%實(shí)測(cè)值C＝56.85%H＝5.00%N＝12.39%實(shí)施例4按照實(shí)施例1的方法，使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-二氟-硼與1.5克1-甲基-哌嗪在8毫升二甲基亞砜中進(jìn)行反應(yīng)。這樣制得1.54克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為237～240℃。
對(duì)化學(xué)式為C17H19F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實(shí)測(cè)值C＝58.00%H＝5.46%N＝11.95%實(shí)施例5按照實(shí)施例2的方法，使1.99克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(乙酸鹽-0)-硼與1.5克1-甲基噲赫庋蟹從ΑＵ庋竦 .5克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為238～240℃。
對(duì)化學(xué)式為C17H19F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實(shí)測(cè)值C＝58.19%H＝5.53%N＝11.87%實(shí)施例6按照實(shí)施例3的方法，使1.06克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(丙酸鹽-0)-硼與0.75克1-甲基-哌嗪進(jìn)行反應(yīng)。這樣獲得0.79克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氫-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為239～240℃。
對(duì)化學(xué)式為C17H19F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%實(shí)測(cè)值C＝57.95%H＝5.37%N＝11.90%
實(shí)施例7使0.46克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽-03，04)-雙-(乙酸鹽-0)-硼與0.6克N-甲基-哌嗪在5毫升二甲基亞砜中在110℃下反應(yīng)1小時(shí)。加10毫升5%(w/v)碳酸氫鈉水溶液，使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用96%(w/v)乙酸將PH值調(diào)至7。使反應(yīng)混合物冷卻，濾出結(jié)晶沉淀并用冷水洗滌。這樣獲得3.54克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸。其熔點(diǎn)為282～284℃。將這樣制得的羧酸在加熱下溶于鹽酸稀溶液中，將所得的溶液在真空下蒸發(fā)，從而制得1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1.4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸的鹽酸鹽。
該產(chǎn)物在270℃以上分解。
對(duì)化學(xué)式為C21H19F2N3O3的化合物進(jìn)行分析的結(jié)果計(jì)算值C＝63.15%H＝4.79%N＝10.52%實(shí)測(cè)值C＝63.27%H＝4.89%N＝10.35%
權(quán)利要求
1.制備下面的通式Ⅰ所表示的化合物及其可用作藥物的鹽的方法
式中R1代表可被1或2個(gè)囟原子取代的苯基，或通過(guò)CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團(tuán)；R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基；R3代表氫或氟該方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物與通式Ⅲ所表示的哌嗪衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使能式Ⅳ所表示的化合物在分離后或不經(jīng)分離的情況下進(jìn)行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物，而且需要時(shí)可將這樣制得的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或使其從鹽中游離出來(lái)。
式中R代表囟素或含2～6個(gè)碳原子的脂族酰氧基或含7～11個(gè)碳原子的芳族酰氧基；R4代表氟或氯；
式中R5代表氫或甲基
式中R、R1、R2和R3所代表的基團(tuán)如前所述。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法包括使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的胺在有機(jī)溶劑(最好是酰胺，亞砜，酮，醇，醚或酯)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的方法，該方法包括用二甲基亞砜作有機(jī)溶劑。
4.權(quán)利要求1的方法，該方法包括使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
5.權(quán)利要求4的方法，該方法包括用胺或過(guò)量的通式Ⅲ的化合物作酸結(jié)合劑。
6.權(quán)利要求1的方法，該方法包括在酸介質(zhì)中進(jìn)行水解。
7.權(quán)利要求6的方法，該方法包括在采用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸(最好是鹽酸，硫酸或乙酸)的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
8.權(quán)利要求1的方法，該方法包括在堿介質(zhì)中進(jìn)行水解。
9.權(quán)利要求8的方法，該方法包括使用堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或有機(jī)堿，最好是三乙胺的水溶液。
10.通式Ⅳ所表示的化合物
式中R1代表可被1或2個(gè)囟原子取代的苯基或通式CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氫或囟素)所表示的基團(tuán);R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;R3代表氫或氟。
全文摘要
一種新的制備下面的通式I的化合物及其藥用鹽的方法。該方法包括使下面的通式II的化合物與通式III的哌嗪衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)以制得通式IV的化合物，然后使通式IV的化合物在分離后或不經(jīng)分離的情況下進(jìn)行水解以制得通式I的化合物，而且需要時(shí)可將這樣制得的通式I的化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或使其從鹽中游離出來(lái)。下列各式的符號(hào)意義如說(shuō)明書(shū)所述。通式I所表示的化合物是已知的抗菌劑。本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠用簡(jiǎn)單的方法獲得所需要的通式I的化合物，且產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短。
文檔編號(hào)C07F5/02GK1032166SQ8810389
公開(kāi)日1989年4月5日 申請(qǐng)日期1988年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月24日
發(fā)明者艾斯特萬(wàn)·哈米茲, 基查·科雷斯特尤里, 萊爾·瓦斯維里·尼·蒂波雷茲, 阿基尼斯·哈維史, 馬里·布萊奧基, 皮特·雷特里, 朱蒂特·斯皮奧斯, 安尼克·帕基奧 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司