一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于螺環(huán)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 螺環(huán)化合物是一類(lèi)重要的中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、不對(duì)稱(chēng)催化、發(fā)光材料、 光致變色材料和高分子粘合劑等領(lǐng)域。從20世紀(jì)六、七十年代起，從自然界天然產(chǎn)物中分 離得到的螺環(huán)化合物具有很好的生物活性，引起了藥物學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)注。螺環(huán)化合 物分子結(jié)構(gòu)具有以下特殊性，分子量小，所占空間體積較大，計(jì)算機(jī)模擬顯示含有這類(lèi)"藥 物模板"的分子具有各種各樣的生理活性。近年來(lái)，設(shè)計(jì)并合成螺環(huán)化合物成為有機(jī)合成 領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。例如，專(zhuān)利W02007136605, Hamblett等設(shè)計(jì)合成了具有組蛋白去乙?；?酶抑制作用的羥肟酸類(lèi)螺環(huán)化合物，這類(lèi)化合物可以抑制組蛋白脫乙酰基酶的選擇性誘導(dǎo) 終末分化以及阻止螯生性細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有顯著的抗癌作用。文獻(xiàn)（Bioorg.，Med，Chem， Lett. 2008，18:3359-3363)中Lippa等合成了具有AKT (蛋白質(zhì)激酶）抑制作用的吲哚 啉-吡咯嘧啶類(lèi)螺環(huán)化合物，能夠減緩腫瘤在機(jī)體內(nèi)的生長(zhǎng)速度。專(zhuān)利W02008144266， Flecher等合成了一系列具有HIF羥化酶抑制作用的氮雜吲哚螺環(huán)化合物，可以抑制低氧 誘導(dǎo)因子羥化酶的活性，在治療與癌癥相關(guān)的貧血中有重要的療效，但對(duì)紅細(xì)胞生物素卻 不具有治療作用。植物中有許多含螺環(huán)結(jié)構(gòu)并具有生理活性的化合物，如長(zhǎng)春花堿等。姚 新生等對(duì)石豆蘭進(jìn)行分離提取后得到一個(gè)新的螺環(huán)化合物，該化合物在體外可以考慮將其 用于腫瘤以及因一氧化氮在體內(nèi)過(guò)度釋放而誘發(fā)的疾病的治療中。而對(duì)植物中有效成分的 研宄是發(fā)現(xiàn)新活性物質(zhì)的重要方法，但是由于含量太低，提取出的有效成分比較有限，因此 采用化學(xué)合成法制備螺環(huán)化合物是非常必要的。
[0003] 吡咯烷類(lèi)衍生物是重要的工業(yè)有機(jī)化合物，可用作合成醫(yī)藥原料、香料、生物制劑 和殺蟲(chóng)劑等中間體，在農(nóng)業(yè)方面還可用于合成除草劑。作為其衍生物中的一類(lèi)，螺吡咯環(huán)化 合物是一種重要的結(jié)構(gòu)骨架，其不僅具有明顯的生理和生物活性，而且廣泛存在于各種生 物堿和具有不同藥理作用的活性分子結(jié)構(gòu)。因此，對(duì)螺吡咯烷類(lèi)化合物的合成研宄具有重 要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物及其制備方法，該制 備方法操作簡(jiǎn)單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較高且重復(fù)性好。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物， 其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)： 其中R為-COOCH3、-COOCH2CH3、-COO (CH2) 2CH3
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
，其中R為-CO OCH3、-COOCH2CH3、-COO (CH2) 2CH3或-COOCH (CH 3) 2。
2. -種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：（1)在堿性條 件下，以四氫呋喃為溶劑，以氫化鋁鋰或硼氫化鋰為催化劑，于0_30°C將1-芐基-4-(4-溴 苯基）_吡咯烷-3, 3-二羧酸二甲酯1水解還原得到1-芐基-4-(4-溴苯基）-吡咯 烷-3, 3-二甲醇2 ; (2)以甲醇為溶劑，以醋酸鈀或氯化鈀為催化劑，以1，Γ -雙（二苯基 膦）二茂鐵為催化劑配體，以三苯基膦和三乙醇胺為助催化劑，通入CO使體系壓力達(dá)到 l-3MPa，于60-140°C將1-芐基-4-(4-溴苯基）-吡咯烷-3, 3-二甲醇2經(jīng)取代反應(yīng)得到 4-(1-芐基-4, 4-雙羥甲基-吡咯烷-3基）-苯甲酸甲酯3 ; (3)以四氫呋喃為溶劑，以正 丁基鋰為催化劑，于0°C將4- (1-芐基-4, 4-雙羥甲基-吡咯烷-3基）-苯甲酸甲酯3與 對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)得到4-(1-芐基-4羥甲基-4-對(duì)甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3 基）_苯甲酸甲酯4; (4)以四氫呋喃為溶劑，以甲醇鉀、甲醇鈉或硼氫化鈉為催化劑，于 70°C將4- (1-芐基-4羥甲基-4-對(duì)甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基）-苯甲酸甲酯4 經(jīng)環(huán)合得到4-(6-芐基-2-氧雜-6-氮雜-螺[3, 4]辛-8-基）-苯甲酸甲酯5 ;制備過(guò)程 中的具體反應(yīng)方程式為：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：步驟（1) 中1-芐基-4-(4-溴苯基）-吡咯烷-3, 3-二羧酸二甲酯和催化劑氫化鋁鋰或硼氫化鋰的 摩爾比1:4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中1-芐基-4-(4-溴苯基）-吡咯烷-3, 3-二甲醇、催化劑醋酸鈀或氯化鈀、催化劑配體 1，Γ -雙（二苯基膦）二茂鐵和助催化劑三苯基膦的摩爾比為2:1:1:1，1-芐基-4-(4-溴 苯基）-吡咯烷-3, 3-二甲醇和助催化劑三乙醇胺的摩爾比為1: 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：步驟（3) 中4-(1-芐基-4, 4-雙羥甲基-吡咯烷-3基）-苯甲酸甲酯、對(duì)甲基苯磺酰氯和催化劑正 丁基鋰的摩爾比為1:1:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于：步驟（4) 中4-(1-芐基-4羥甲基-4-對(duì)甲基苯磺酰氯甲氧基-吡咯烷-3基）-苯甲酸甲酯和催化 劑甲醇鉀、甲醇鈉或硼氫化鈉的摩爾比為1:2。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物及其制備方法，屬于螺環(huán)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物，具有如下結(jié)構(gòu)： ，其中R為-COOCH3、-COOCH2CH3、-COO(CH2)2CH3或-COOCH(CH3)2。本發(fā)明還公開(kāi)了該苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物的制備方法。本發(fā)明通過(guò)新方法合成了多種苯酯螺吡咯烷類(lèi)化合物，制備過(guò)程中工藝簡(jiǎn)單、易于控制、目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)品收率高且重復(fù)性好。
【IPC分類(lèi)】C07D491-107
【公開(kāi)號(hào)】CN104860954
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510186808
【發(fā)明人】毛龍飛, 寇麗棟, 李偉, 姜玉欽, 董文佩, 蔣濤, 申家軒, 李悠
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年4月20日