N-環(huán)氧丙基-n-?；桨奉?lèi)化合物其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I )，其制備方法 和在制備噁唑烷酮類(lèi)治療藥物消旋體或光學(xué)異構(gòu)體中的應(yīng)用，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類(lèi)環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I)，其特征在于，它是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式 (I)所示的化合物：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基、噻吩-2-基 或5-氯噻吩-2-基；所述化合物為消旋體、「幻-光學(xué)異構(gòu)體、或漢光學(xué)異構(gòu)體。
2. 如權(quán)利要求1所述環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I)的制備方法，其特征在于 可通過(guò)下述方法制備得到： 方法一： A) 以苯胺類(lèi)化合物（1)為起始原料，在無(wú)溶劑或有溶劑以及堿性條件下，相應(yīng)酰鹵或 酸酐反應(yīng)，得相應(yīng)的?；桨奉?lèi)化合物（4); B) 由步驟A)得到的?；桨奉?lèi)化合物（4)在溶劑和堿性條件下與消旋或光學(xué)活 性的環(huán)氧氯丙烷（5)反應(yīng)，得相應(yīng)的環(huán)氧丙基酰基苯胺類(lèi)化合物（I);
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基、噻吩-2-基 或5-氯噻吩-2-基；X表示氯、溴或碘；化合物為消旋體、「幻-光學(xué)異構(gòu)體或漢光學(xué)異 構(gòu)體； 也可用如方法二所示方法來(lái)制備環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I): 方法二： 以消旋或光學(xué)活性的(2, 3-環(huán)氧-1-丙基）-苯胺類(lèi)化合物（6)為起始原料，在溶劑 和堿性條件下與相應(yīng)酰鹵（2)反應(yīng)，得相應(yīng)的環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I);
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基、噻吩-2-基 或5-氯噻吩-2-基；X表示氯、溴或碘；化合物為消旋體、「幻-光學(xué)異構(gòu)體或漢光學(xué)異 構(gòu)體。
3. 如權(quán)利要求2所述的環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I)的制備方法，其特 征在于，方法一的步驟A)中，反應(yīng)所用溶劑為：C3_ 8脂肪酮、C5_1(l脂肪烷烴或C5_1(l環(huán)烷烴、 %，二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲 醚、Cp6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯 或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 : 0. 1~10 ;反應(yīng)所用堿為：堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸 氫鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡陡、，甲基嗎啉、，甲基哌陡或三乙烯二胺；苯胺 類(lèi)化合物（1):酰鹵（2)或酸酐（3):堿的摩爾投料比為1.0 :1. 0-5.0 :1. 0-5.0 ;反應(yīng)溫度 為-60°C ~100°C ;反應(yīng)時(shí)間為20分鐘~24小時(shí)。
4. 如權(quán)利要求2所述的環(huán)氧丙基酰基苯胺類(lèi)化合物（I)的制備方法，其特 征在于，方法一的步驟B)中，反應(yīng)所用溶劑為：C3_8脂肪酮、C5_ 1(l脂肪烷烴或C5_1(l環(huán)烷烴、 %，二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲 醚、Cp 6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯 或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 : 0. 1~1〇 ;反應(yīng)所用堿為：堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳 酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬與Cp12醇所形成的鹽、堿土金屬與Cp12 醇所形成的鹽、NaH或KH ?；桨奉?lèi)化合物（4):環(huán)氧氯丙烷（5):堿的摩爾投料比為 1. 0 :1. 0-5. 0 :1. 0-5. 0 ;反應(yīng)溫度為-20°C~120°C ;反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求2所述的環(huán)氧丙基?；桨奉?lèi)化合物（I)的制備方法，其特征在 于，方法二中反應(yīng)所用溶劑為：C3_8脂肪酮、C5_1(l脂肪烷烴或C 5_1(l環(huán)烷烴、％ 二甲基甲酰 胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Cp 6脂肪酸與 CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反應(yīng)可在 上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 :〇. 1~1〇 ;反應(yīng)所 用堿為：堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸 氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶 或三乙烯二胺;#_(2, 3-環(huán)氧-1-丙基）-苯胺類(lèi)化合物（6):酰鹵（2):堿的摩爾投料比為 I. 0 :1. 0-5. 0 :1. 0-5. 0 ;反應(yīng)溫度為-60°C~KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為20分鐘~24小時(shí)。
6. -種噁唑烷酮類(lèi)治療藥物（II)的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求1所述的環(huán) 氧丙基酰基苯胺類(lèi)化合物（I)為原料，通過(guò)下述方法制備得到環(huán)氧丙基酰基苯 胺類(lèi)化合物（I)在溶劑中與氨經(jīng)氨解重排反應(yīng)，得2-羥基-1，3-丙二胺類(lèi)化合物（7);所得 化合物7再利用現(xiàn)有技術(shù)，在合適溶劑中與酰化試劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得噁唑烷酮類(lèi)治療藥 物（II);
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示Cp12烷基、噻吩-2-基 或5-氯噻吩-2-基；所述化合物為消旋體、「幻-光學(xué)異構(gòu)體、或漢光學(xué)異構(gòu)體。
7. 如權(quán)利要求6所述的噁唑烷酮類(lèi)治療藥物（II)的制備方法，其特征在于，氨解重排 反應(yīng)所用氨為：氨氣、氨水溶液、氨的CV8脂肪醇溶液、液氨、碳酸銨、碳酸氫銨、醋酸銨、或 六次甲基四胺；氨解重排反應(yīng)所用溶劑為：水、CV8脂肪醇、C3_8脂肪酮4 二甲基甲酰胺、 乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、CV6脂肪酸與Cp6脂 肪醇所形成酯、乙二醇單甲醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯 或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 : 0. 1~10斧環(huán)氧丙基TV-?；桨奉?lèi)化合物（I):氨的摩爾投料比為1.0 :1. (TlOOO ;氨解重 排反應(yīng)溫度為-40°c ~100°C ;氨解重排反應(yīng)時(shí)間為20分鐘~24小時(shí)。
8. -類(lèi)化合物，其特征在于它是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式（4)所示的化合物：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示甲基、噻吩-2-基或 5-氣喔吩-2_基。
9. 一類(lèi)化合物，其特征在于它是具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示的化合物：
式中=R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F ;R3表示噻吩-2-基。
10. 如權(quán)利要求1、8、9所述任一化合物在制備噁唑烷酮類(lèi)治療藥物，包括但不限于利 奈唑胺和利伐沙班消旋體或光學(xué)異構(gòu)體中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)N-環(huán)氧丙基-N-?；桨奉?lèi)化合物（I），還公開(kāi)了該類(lèi)化合物的制備方法及其在制備噁唑烷酮類(lèi)治療藥物，包括但不限于利奈唑胺和利伐沙班消旋體或光學(xué)異構(gòu)體中的應(yīng)用，式中：R1表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物為消旋體、(S)-光學(xué)異構(gòu)體、或(R)-光學(xué)異構(gòu)體。
【IPC分類(lèi)】C07D263-20, C07D413-12, C07D295-135, C07D301-00, C07D303-36, C07D413-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104860904
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410057203
【發(fā)明人】鄧勇, 李巖, 肖柑媛, 邱玥珩, 武梅
【申請(qǐng)人】四川大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2014年2月20日