專利名稱：制備肉桂酰胺衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種尚末描述于任何文獻的制備肉桂酰胺衍生物的方法，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮，其具有淀粉狀蛋白-β產(chǎn)生減少效應等并用作包括淀粉狀蛋白-β的疾病如阿爾茨海默氏癥的發(fā)展抑制劑或預防藥劑，以及涉及其合成中間體。

背景技術：
阿爾茨海默氏癥是以神經(jīng)原的退化和損失以及形成老年斑和神經(jīng)原纖維退化為特征的疾病。目前，阿爾茨海默氏癥的治療僅僅用由乙酰膽堿酯酶抑制劑為表示的癥狀改善劑進行對癥治療，抑制疾病發(fā)展的基本治療方法還沒有開發(fā)出來。有必要發(fā)展一種控制病理發(fā)作原因的方法，以便建立阿爾茨海默氏癥的基本治療方法。
據(jù)推測作為淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì)(以下簡稱APP)代謝物的Aβ-蛋白質(zhì)在神經(jīng)原退化和損失以及癡呆癥狀的發(fā)作中是高度相關的(例如參見非專利文件1和2)。因此，減少Aβ40和Aβ42產(chǎn)生的化合物被期望作為阿爾茨海默氏癥的發(fā)展抑制劑或預防藥劑。 Klein WL和其他七人，Alzheimer′s disease-affectedbrainPresence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecularbasis for reversible memory loss，Proceding National Academy of ScienceUSA 2003，9月2日；100(18)，第10417-10422頁。Nitsch RM和其他十六人，Antibodies against β-amyloidslow cognitive decline in Alzheimer′s disease，Neuron，2003，5月22日；38，第547-554頁。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在肉桂酰胺衍生物中由結(jié)構式(I)表示的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮為代表的化合物具有減少Aβ40和42產(chǎn)生的效應(PCT/JP2005/009537) [化學式1]
然而，在由結(jié)構式(I)表示的肉桂酰胺衍生物中，具有其中環(huán)狀結(jié)構如吡咯烷酮環(huán)或哌啶酮環(huán)的環(huán)酰胺結(jié)構部分的化合物仍是未知的，因此制備此類化合物的方法也是未知的。
本發(fā)明的目的是提供一種制備具有淀粉狀蛋白-β產(chǎn)生減少效應的肉桂酰胺衍生物的方法，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮，以及制備其合成中間體的方法。
為解決上述問題而廣泛研究的結(jié)果是本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了下面的制備方法和用于該方法的合成中間體。這導致了本發(fā)明的完成。
具體地說，本發(fā)明涉及 [1].一種制備由以下結(jié)構式表示的化合物(8)的方法 [化學式15]
其中Q表示單鍵或-CH(Y)-(其中Y表示氫原子或C1-6烷基)，R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團，n表示0到2，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使由結(jié)構式(1)表示的化合物(1)與結(jié)構式(2)表示的化合物(2)反應，將化合物(1)轉(zhuǎn)變成結(jié)構式(3)表示的化合物(3) [化學式2] R1-Q-NH2 (1) 其中Q如上面所定義，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基) [化學式3] X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2(2) 其中X1和X2可以相同或不同，各自表示鹵素原子，以及n如上面所定義 [化學式4]
其中Q，R1和n如上面所定義； 用堿處理結(jié)構式(3)表示的化合物(3)，然后使處理后的化合物與鹵化劑反應，或在堿存在下，將化合物(3)與鹵化劑反應，以將化合物(3)轉(zhuǎn)變成結(jié)構式(4)表示的化合物(4) [化學式5]
其中Q，R1和n如上面所定義 [化學式6]
其中X3表示鹵素原子，Q，R1和n如上面所定義； 將結(jié)構式(4)表示的化合物(4)與結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)或由結(jié)構式(5-b)表示的磷化合物(5-b)反應，以分別將化合物(4)轉(zhuǎn)化為結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)或結(jié)構式(6-b)表示的化合物(6-b) [化學式7]
其中Q，R1，X3和n如上面所定義 [化學式8] P(OR2a)3(5-a) 其中R2a表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基 [化學式9] P(R2b)3 (5-b) 其中R2b表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基 [化學式10]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定義 [化學式11]
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定義；和 在堿存在下，使結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)或結(jié)構式(6-b)表示的化合物(6-b)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式12]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定義 [化學式13]
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定義 [化學式14]
[2].根據(jù)上述[1]所述的制備化合物(8)的方法，包括使化合物(4)與磷酸化合物(5-a)反應，以將化合物(4)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?6-a)的步驟。
[3].一種制備由結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式18]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式16]
其中R1和R2a如上面[1]中所定義，Q和n如上面所定義 [化學式17]
[4].一種制備結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)的方法 [化學式21]
其中Q，R1，R2a和n如上面[1]中所定義，該方法包括 使結(jié)構式(4)表示的化合物(4)與結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)反應 [化學式19]
其中X3如上面[1]中所定義，Q，R1和n如上面所定義 [化學式20] P(OR2a)3(5-a) 其中R2a如上面所定義。
[5].一種制備結(jié)構式(4)表示的化合物(4)的方法 [化學式23]
其中Q，R1，X3和n如上面[1]中所定義，該方法包括 用堿處理結(jié)構式(3)表示的化合物(3)，并使處理后的化合物與鹵化劑反應 [化學式22]
其中Q，R1和n如上面所定義。
[6].一種制備結(jié)構式(3)表示的化合物(3)的方法 [化學式26]
其中Q代表單鍵或-CH(Y)-(其中Y表示氫原子或C1-6烷基)，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)，以及n表示0到2，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使結(jié)構式(1)表示的化合物(1)與結(jié)構式(2)表示的化合物(2)反應 [化學式24] R1-Q-NH2 (1) 其中Q和R1如上面所定義 [化學式25] X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2(2) 其中X1和X2相同或不同，各自表示鹵素原子，n如上面所定義。
[7].結(jié)構式(15)表示的化合物(15)，或其鹽，或其水合物 [化學式27]
其中Q11表示-CH(Y11)-(其中Y11表示C1-6烷基)，R1和n如上面[1]中所定義。
[8].結(jié)構式(16)表示的化合物(16)，或其鹽，或其水合物 [化學式28]
其中R1，X3和n如上面[1]中所定義，Q11如上面[7]中所定義。
[9].結(jié)構式(17)表示的化合物(17)，或其鹽，或其水合物 [化學式29]
其中R1，R2和n如上面[1]中所定義，Q11如上面[7]中所定義。
[10].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式36]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，以將結(jié)構式(3)的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物(9) [化學式30]
其中R1如上面[1]中所定義，Q和n如上面所定義 [化學式31]
[化學式32]
其中Q，R1和n如上面所定義； 如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與離去基團引入試劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10)表示的化合物(10) [化學式33]
其中Q，R1和n如上面所定義 [化學式34]
其中X表示離去基團，Q，R1和n如上面所定義；和 用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物(10)，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式35]
其中Q，R1，X和n如上面所定義。
[11].根據(jù)上述[10]所述的制備化合物(8)的方法，包括以下步驟 如有必要在堿的存在下，使化合物(9)與鹵化劑或磺?；瘎┓磻詫⒒衔?9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10) [化學式37]
其中X4a代表鹵素原子或磺酰氧基，Q，R1和n如上面所定義；和 用堿處理結(jié)構式(10-a)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式38]
其中Q，R1，X4a和n如上面所定義。
[12].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式40]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 用堿處理結(jié)構式(10-a)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式39]
其中R1如上面[1]中所定義，X4a如上面[11]中所定義，Q和n如上面所定義。
[13].一種制備結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10)的方法 [化學式42]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，X4a如上面[11]中所定義，該方法包括 如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與鹵化劑或磺酰化劑反應 [化學式41]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義。
[14].一種制備結(jié)構式(9)表示的化合物(9)的方法 [化學式45]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，該方法包括 在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應 [化學式43]
其中Q，R1和n如上面所定義 [化學式44]
[15].根據(jù)上述[10]所述的制備化合物(8)的方法，包括以下步驟 如有必要，在堿存在下，使化合物(9)與?；瘎┓磻?，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b) [化學式46]
其中X4b表示酰氧基，Q，R1和n如上面所定義；和 用堿處理結(jié)構式(10-b)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式47]
其中Q，R1，X4b和n如上面所定義。
[16].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式49]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 用堿處理結(jié)構式(10-b)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式48]
其中R1如上面[1]中所定義，X4b如上面[16]中所定義，Q和n如上面所定義。
[17].一種制備結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)的方法 [化學式51]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，X4b如上面[16]中所定義，該方法包括 如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與?；瘎┓磻? [化學式50]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義。
[18].結(jié)構式(9)表示的化合物(9)，或其鹽，或其水合物 [化學式52]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義。
[19].結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10-a)，或其鹽，或其水合物 [化學式53]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，X4a如上面[11]中所定義。
[20].結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)，或其鹽，或其水合物 [化學式54]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，X4b如上面[16]中所定義。
[21].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式63]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(20)表示的化合物(20)反應，以將化合物(3)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(21)表示的化合物(21) [化學式55]
其中R1如上面[1]中所定義，Q和n如上面所定義； [化學式56]
其中L1表示酯基或-CO-NR20a(-OR20a)(其中R20a表示C1-6烷基)； [化學式57]
其中Q，R1和n如上面所定義； 用還原試劑處理結(jié)構式(21)表示的化合物(21)，以將化合物(21)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物(9) [化學式58]
其中Q，R1和n如上面所定義； [化學式59]
其中Q，R1和n如上面所定義； 如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與離去基團引入試劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10)表示的化合物(10) [化學式60]
其中Q，R1和n如上面所定義； [化學式61]
其中X表示離去基團，Q，R1和n如上面所定義；和 用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式62]
其中Q，R1，X和n如上面所定義。
[22].結(jié)構式(21)表示的化合物(21)，或其鹽，或其水合物 [化學式64]
其中Q，R1和n如上面所定義。
[23].結(jié)構式(20-a)表示的化合物(20-a)，或其鹽，或其水合物 [化學式65]
其中R20a表示C1-6烷基。
[24].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法， [化學式75]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 在還原試劑存在下，使結(jié)構式(11)表示的化合物(11)與結(jié)構式(1)表示的化合物(1)反應，以將化合物(11)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(12)表示的化合物(12) [化學式66]
其中R3是羰基保護劑，n如上面所定義； [化學式67] R1-Q-NH2 (1) 其中R1如上面[1]中所定義，Q如上面所定義； [化學式68]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義； 在酸共存的情況下，加熱結(jié)構式(12)表示的化合物(12)，以將化合物(12)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(13)表示的化合物(13) [化學式69]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義； [化學式70]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義； 在堿存在下，水解結(jié)構式(13)表示的化合物(13) [化學式71]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義，以將化合物(13)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(14)表示的化合物(14) [化學式72]
其中Q，R1和n如上面所定義；和 在堿存在下，使結(jié)構式(14)表示的化合物(14)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式73]
其中Q，R1和n如上面所定義； [化學式74]
[25].一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法 [化學式78]
其中Q，R和n如上面[1]中所定義，該方法包括以下步驟 在堿存在下，使結(jié)構式(14)表示的化合物(14)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基 [化學式76]
其中R1如上面[1]中所定義，Q和n如上面所定義； [化學式77]
[26].一種制備結(jié)構式(14)表示的化合物(14)的方法 [化學式80]
其中Q，R1和n如上[1]所定義，該方法包括 在堿存在下，水解結(jié)構式(13)表示的化合物(13) [化學式79]
其中R3如上面[1]中所定義，Q，R1和n如上面所定義。
[27].一種制備結(jié)構式(13)表示的化合物(13)的方法 [化學式82]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，R3如上[24]所定義，該方法包括 在酸共存的情況下，加熱結(jié)構式(12)表示的化合物(12) [化學式81]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義。
[28].一種制備結(jié)構式(12)表示的化合物(12)的方法 [化學式85]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定義，R3如上面[24]中所定義，該方法包括 在還原試劑存在下，使結(jié)構式(11)表示的化合物(11)與結(jié)構式(1)表示的化合物(1)反應 [化學式83]
其中R3和n如上面所定義； [化學式84] R1-Q-NH2(1) 其中Q和R1如上面所定義。
[29].結(jié)構式(18)表示的化合物(18)，或其鹽，或其水合物 [化學式86]
其中R1和n如上面[1]中所定義，Q11如上面[7]中所定義，R3如上面[24]中所定義。
[30].結(jié)構式(19)表示的化合物(19)，或其鹽，或其水合物 [化學式87]
其中R1和n如上面[1]中所定義，Q11如上面[7]中所定義。
肉桂酰胺衍生物，尤其是，由結(jié)構式(I)為代表的具有其中環(huán)狀結(jié)構如吡咯烷酮環(huán)或哌啶酮環(huán)的環(huán)酰胺結(jié)構部分的化合物還未為人知。因此，根據(jù)本發(fā)明制備此類化合物的方法和用于該方法的合成中間體是新的。
用于本說明書的符號、術語等的含義將在下文解釋。
在本說明書中，為了方便起見化合物的結(jié)構式可以表示特定的異構體。然而，本發(fā)明包括全部異構體和異構體混合物如可以由該化合物的結(jié)構產(chǎn)生的幾何異構體、基于不對稱碳的旋光異構體、立體異構體和互變異構體。本發(fā)明不局限于為了方便起見的化學式的描述，并且可以包括任何一種異構體或它們的混合物。因此，本發(fā)明的化合物可以在分子中具有不對稱碳原子，并作為旋光活性化合物或外消旋物存在，本發(fā)明包括每一種旋光活性化合物和外消旋物，而沒有限制。盡管可以存在化合物的多晶型，然而化合物不局限于此，可以單晶形式或單晶形式的混合物存在。化合物可以是酸酐或溶劑化物如水合物。
用于本發(fā)明制備方法的任何化合物或由該方法制備的任何目標化合物可以是鹽。該鹽的具體實例包括無機酸鹽(如硫酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氟酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)，有機羧酸鹽(如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽和檸檬酸鹽)，有機磺酸鹽(如甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)，氨基酸鹽(如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽)，季銨鹽，堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
“涉及淀粉狀蛋白-β的疾病”是指各種涉及淀粉狀蛋白-β的疾病，如阿爾茨海默氏癥。
在本發(fā)明中，“可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團”和“可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團”中的“6-到14-元環(huán)狀芳族烴環(huán)基團”和“5-到14-元芳族雜環(huán)基團”具有下面的含義。
“6-到14-元環(huán)狀芳族烴環(huán)基團”是指具有6到14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族烴環(huán)基團。該基團的優(yōu)選實例包括6-到14-元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族烴環(huán)基團，如苯基，茚基，萘基，甘菊環(huán)基，庚搭烯基，聯(lián)苯基，芴基，phenalenyl，菲基和蒽基。
“5-到14-元芳族雜環(huán)基團”是指具有5到14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)的或三環(huán)芳族雜環(huán)基團。該基團優(yōu)選的實例包括(1)含氮芳族雜環(huán)基團，如吡咯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑啉基，咪唑基，吲哚基，異氮雜茚基，吲嗪基(indolizinyl)，嘌呤基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹嗪基，2，3-二氮雜萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，咪唑三嗪基，吡嗪并噠嗪基，吖啶基，菲啶基，咔唑基，萘嵌間二氮雜苯基，菲咯啉基和苯甲酰甲基，(2)含硫的芳族雜環(huán)基團，如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧的芳族雜環(huán)基團，如呋喃基，吡喃基，環(huán)戊二烯并吡喃基，苯并呋喃基和異苯并呋喃基，和(4)含有兩個或更多個選自由氮原子、硫原子和氧原子組成的組的雜原子的芳族雜環(huán)基團，如噻唑基，異噻唑基，苯并噻唑啉基，苯并噻二唑基，吩噻嗪基，異噁唑基，呋咱基，吩噁嗪基，吡唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，噻吩并呋喃基，呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)和吡啶并噁嗪基。
在“可以具有取代基的6-到14-元環(huán)狀芳族烴環(huán)基團”或“可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團”中的“取代基”是指1到3個選自取代基團A1的取代基。
取代基組A1是指(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷硫基，(11)甲?；?12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺?；?，(15)C1-6烷基磺?；?，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可以由1到3個選自取代基組A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以由1到3個選自取代基組A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以由1到2個選自取代基組A2的取代基取代的氨基，(21)可以由1到2個選自取代基組A2的取代基取代的氨基甲?；?，(22)可以由1到5個選自取代基組A2的取代基取代的6-到14-元芳族烴環(huán)基團，(23)可以由1到3個選自取代基組A2的取代基取代的5-到14-元芳族雜環(huán)基團，(24)可以由1到3個選自取代基組A2的取代基取代的6-到14-元非芳族烴環(huán)基團，(25)可以由1到3個選自取代基組A2的取代基取代的5-到14-元非芳族雜環(huán)基團，(26)C2-6鏈烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8環(huán)烷基亞磺?；?，(29)C3-8環(huán)烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亞氨基，-O-或-S-，A表示可以被1到3個選自取代基組A2的取代基取代的6-到14-元芳族烴環(huán)基團或5-到14-元芳族雜環(huán)基團)，(31)-CO-A(其中A如上面所定義)和(32)＝CH-A(其中A如上面所定義)。這里，取代基組A2是指(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環(huán)烷基，(7)C2-6鏈烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環(huán)烷氧基，(10)C3-8環(huán)烷基硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺酰基，(15)C1-6烷基磺?；?，(16)肟基和(17)C1-6烷氧基亞氨基。
在“可以具有取代基的C1-6烷基”或“可以具有取代基的苯基”中的“取代基”是指鹵素原子，羥基，氰基或硝基。
“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，例如優(yōu)選是氟原子、氯原子或溴原子。
“C3-8環(huán)烷基”是指具有3到8個碳原子的環(huán)狀烷基。該基團優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“C2-6鏈烯基”是指具有2到6個碳原子的鏈烯基。該基團優(yōu)選的實例包括線性或支化的鏈烯基如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
“C2-6炔基”是指具有2到6個碳原子的炔基。該基團優(yōu)選的實例包括線性或支化的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。
“C3-8環(huán)烷氧基”是指具有3到8個碳原子、其中一個氫原子由氧原子替代的環(huán)狀烷基。該基團優(yōu)選的實例包括環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。
“C3-8環(huán)烷硫基”是指具有3到8個碳原子、其中一個氫原子由硫原子替代的環(huán)狀烷基。該基團優(yōu)選的實例包括環(huán)丙硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基，環(huán)庚硫基和環(huán)辛硫基。
“C1-6烷基羰基”是指具有1到6個碳原子、其中一個氫原子由羰基替代的烷基。該基團優(yōu)選的實例包括乙?；；投□；?。
“C1-6烷硫基”是指具有1到6個碳原子、其中一個氫原子由硫原子替代的烷基。該基團優(yōu)選的實例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁基硫基，異丁基硫基，叔-丁基硫基，正戊基硫基，異戊基硫基，新戊硫基，正己基硫基和1-甲基丙基硫基。
“C1-6烷基亞磺?；笔侵妇哂?到6個碳原子、其中一個氫原子由亞磺?；娲耐榛?。該基團優(yōu)選的實例包括甲亞磺?；鸵襾喕酋；?。
“C1-6烷基磺?；笔侵妇哂?到6個碳原子、其中一個氫原子由磺?；娲耐榛?。該基團優(yōu)選的實例包括甲磺?；鸵一酋；?。
“C1-6烷氧基亞氨基”是指其中氫原子由C1-6烷氧基替代的亞氨基。該基團優(yōu)選的實例包括甲氧基亞氨基和乙氧基亞胺基。
“C1-6烷基”是指具有1到6個碳原子的烷基。該基團優(yōu)選的實例包括線性或支化的烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異-戊基，新戊基，正己基，1-甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2-乙基丁基，1，3-二甲基丁基，2-甲基戊基和3-甲基戊基。
“C1-6烷氧基”是指具有1到6個碳原子、其中氫原子由氧原子替代的烷基。該基團優(yōu)選的實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，仲戊氧基，叔-戊氧基，正己氧基，異己氧基，1，2-二甲基丙氧基，2-乙基丙氧基，1-甲基-2-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基和己氧基。
“可以由C1-6烷基取代的氨基”是指可以由具有1到6個碳原子的烷基取代的氨基。該基團優(yōu)選的實例包括氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基和二甲基氨基。
“6-到14-元非芳族烴環(huán)基團”是指具有6到14個碳原子的環(huán)狀脂族烴基。該基團的實例包括具有6到14個碳原子的環(huán)狀脂族烴基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，螺[3.4]辛基，癸基，2，3-二氫化茚基，1-苊基，環(huán)戊二烯并環(huán)辛烯基，苯并環(huán)辛烯基，茚基，四氫萘基，6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基和1，4-二氫萘烯基。
“5-到14-元非芳族雜環(huán)基團”是指1)具有5到14個成環(huán)原子，2)在成環(huán)原子中含有1到5個雜原子如氮原子，-O-或-S-，和3)在環(huán)中可以含有一個或多個羰基、雙鍵或叁鍵，不僅指5-到14-元非芳族單環(huán)雜環(huán)基團而且指與芳族烴環(huán)基團或飽和的烴環(huán)基團縮合的飽和雜環(huán)基團，或與芳族雜環(huán)基團縮合的飽和雜環(huán)基團。5-到14-元非芳族雜環(huán)基團的具體實例包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮雜環(huán)庚烷基，氮雜環(huán)辛烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻唑烷基，二噁烷基，咪唑啉基，噻唑啉基，1，2-苯并吡喃基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，二氫吲哚基，異二氫氮茚基，氮雜茚滿基，氮雜四氫萘基，氮雜苯并二氫吡喃基，四氫苯并呋喃基，四氫苯并噻吩基，2，3，4，5-四氫苯并[b]噻吩基，3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)戊二烯基(dioxepinyl)，茚滿-1-酮基，6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡嗪基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，6，7-二氫-5H-[1]吡啶基，5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩基，4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩基，3，4-二氫-2H-萘-1-酮基，2，3-二氫-異吲哚-1-酮基，3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮基和3，4-二氫-2H-苯并[1，4]氧代蒎基(oxapinyl)。
“C2-6鏈烯氧基”是指具有2到6個碳原子、其中一個氫原子由氧原子替代的鏈烯基。該基團優(yōu)選的實例包括線性或支化的鏈烯氧基，如乙烯氧基，烯丙氧基，1-丙烯基氧基，異丙烯氧基，1-丁烯-1-基氧基，1-丁烯-2-基氧基，1-丁烯-3-基氧基，2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
“C2-6炔氧基”是指具有2到6個碳原子、其中一個氫原子由氧原子替代的炔基。該基團優(yōu)選的實例包括線性或支化的炔氧基，如乙炔氧基，1-丙炔氧基，2-丙炔氧基，丁炔氧基，戊炔氧基和己炔氧基。
“C3-8環(huán)烷基亞磺酰基”是指具有3到8個碳原子、其中一個氫原子由亞磺?；娲沫h(huán)狀烷基。該基團的優(yōu)選實例包括環(huán)丙基亞磺?；h(huán)丁基亞磺?；h(huán)戊基亞磺?；?，環(huán)己基亞磺?；h(huán)庚基亞磺?；铜h(huán)辛基亞磺酰基。
“C3-8環(huán)烷基磺酰基”是指具有3到8個碳原子、其中一個氫原子由磺?；娲沫h(huán)狀烷基。該基團優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基磺酰基，環(huán)丁基磺?；?，磺戊基磺?；h(huán)己基磺?；?，環(huán)庚基磺?；铜h(huán)辛基磺?；?。
在“可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團(其中該取代基可以具有保護基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團(其中該取代基可以具有保護基”中保護基的實例包括，但不限于，在“Protective Groups InOrganic Synthesis(有機合成中的保護基)，第二版，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts John Wiley & Sons，Inc.出版”中描述的保護基。
羥基保護基的實例包括甲氧基甲基，甲基硫基甲基，四氫呋喃基，1-乙氧基乙基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，芐基，叔丁基，烯丙基和三苯甲基。
羧基保護基的實例包括甲基，乙基，芐基，2，2，2-三氯乙基，鄰-硝基芐基，對-硝基芐基，β-對-甲苯磺?；一蛯?甲氧苯甲基。
氨基保護基的實例包括N-甲酰基，N-乙?；?，N-氯乙酰基，N-苯甲酰基，叔丁基，N-鄰苯二甲酰亞胺基，二苯甲基和芐基。
“酯基”是指C1-6烷氧基羰基。該基團的實例包括羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基，異戊氧基羰基，仲戊氧基羰基，叔-戊氧基羰基，正己氧基羰基，異己氧基羰基，1，2-二甲基丙氧基羰基，2-乙基丙氧基羰基，1-甲基-2-乙基丙氧基羰基，1-乙基-2-甲基丙氧基羰基，1，1，2-三甲基丙氧基羰基，1，1-二甲基丁氧基羰基，2，2-二甲基丁氧基羰基，2-乙基丁氧基羰基，1，3-二甲基丁氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基和3-甲基戊氧基羰基。
“鹵化劑”包括氯，溴，碘，NCS(N-氯琥珀酰亞胺)，NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)，磺酰氯，亞硫酰氯，磺酰溴和亞硫酰溴。
“離去基團引入試劑”的實例包括鹵化劑，磺?；瘎┖王；瘎?。
“磺?；瘎笔侵笇⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酰氧基的試劑?；酋；瘎┑膶嵗谆酋Ｂ?，對-甲苯磺酰基氯，三氟甲磺酰氯，甲磺酸酐，對甲苯磺酸酐和三氟甲磺酸酐。
“?；瘎笔侵笇⒘u基轉(zhuǎn)化成酰氧基的試劑。酰化劑的實例包括乙酰氯，乙酰溴和乙酸酐。
對于可水解的羧基，優(yōu)選的“保護基”的實例包括乙酯基，甲酯基，β，β，β-三氯乙基酯基，β-對-甲苯磺酰乙酯基，芐基酯基，對-甲氧基芐酯基和對-硝基芐基酯基。
本發(fā)明將在下面詳細描述。
本發(fā)明的制備方法粗略地分為下面的制備方法1，2，3和4。
[化學式88] 制備方法1
[化學式89] 制備方法2
[化學式90] 制備方法3
[化學式91] 制備方法4
接下來，將詳細描述制備方法1，2，3和4。
1.制備方法1 1)制備由結(jié)構式(3)表示的化合物的方法(步驟1-1)) 該制備方法是在堿存在下，使化合物(1)與化合物(2)反應以將化合物(1)轉(zhuǎn)化為結(jié)構式(3)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-1))。
步驟1-1)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[II](1134-1220頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考后面在實施例5中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
1-1-1)將詳細描述在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下在水性溶劑中的制備方法。
作為結(jié)構式(1)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市購可得的化合物或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
作為結(jié)構式(2)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市購可得的化合物或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括溶劑如苯，甲苯，二甲苯，異丙醇，四氫呋喃，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮與水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選的實例包括溶劑如甲苯和叔丁基甲基醚與水的混合溶劑。
化合物(2)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(1)可以優(yōu)選為1到3摩爾，更優(yōu)選1.0到1.3摩爾。
用于該反應的堿的優(yōu)選實例堿包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。該堿更優(yōu)選的實例包括堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀。
使用的堿的量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾化合物(1)優(yōu)選為1.0到50.0摩爾，更優(yōu)選1.0到30.0摩爾。
用于該反應的相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)選實例包括芐基三乙基氯化銨，芐基三乙基溴化銨，四正丁基氟化銨，四正丁基氯化銨和四正丁基溴化銨。例如，相轉(zhuǎn)移催化劑更優(yōu)選芐基三乙基氯化銨。
相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾化合物(1)優(yōu)選為0.05到0.5摩爾，更優(yōu)選0.05到0.15摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選為例如-5℃到50℃，，更優(yōu)選為例如0℃到30℃。
通常，反應時間可以根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度適當?shù)卦黾雍蜏p少。在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選為例如0.5到200小時，更優(yōu)選為例如約96小時。
1-1-2)下面將描述這樣的制備方法，該方法包括在堿存在下由結(jié)構式(2)表示的化合物與結(jié)構式(1)表示的化合物反應，并在堿存在下使所得開環(huán)酰胺進行環(huán)化反應。
用于提供開環(huán)酰胺反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括溶劑如苯，甲苯，二甲苯，異丙醇，四氫呋喃，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮與水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選的實例包括溶劑如甲苯、環(huán)戊基甲基醚和叔丁基甲基醚與水的混合溶劑。
化合物(2)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(1)可以優(yōu)選為例如1到3摩爾，更優(yōu)選為例如1.0到1.3摩爾。
用于提供開環(huán)酰胺反應的堿的優(yōu)選實例包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。該堿更優(yōu)選的實例包括堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀。
用于提供開環(huán)酰胺反應的堿的量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(1)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
提供開環(huán)酰胺反應的反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-5℃到50℃，更優(yōu)選為例如0℃到30℃。
通常，提供開環(huán)酰胺反應的反應時間可以根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度適當?shù)卦黾雍蜏p少。在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如0.5到200小時，更優(yōu)選為例如約1到2小時。
用于環(huán)化開環(huán)酰胺以提供結(jié)構式(3)表示的化合物的反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括溶劑如苯，甲苯，二甲苯，異丙醇，四氫呋喃，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮與水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選的實例包括溶劑如四氫呋喃，甲苯，環(huán)戊基甲基醚和叔丁基甲基醚和它們的混合溶劑。
在沒有溶劑下開環(huán)酰胺的環(huán)化反應也可以提供由結(jié)構式(3)表示的化合物。
用于環(huán)化開環(huán)酰胺以提供結(jié)構式(3)表示的化合物的反應的堿包括乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，吡啶，二異丙基乙胺，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。該堿的優(yōu)選實例包括堿如乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鉀和叔丁醇鈉。
用于環(huán)化開環(huán)酰胺以提供結(jié)構式(3)表示的化合物的反應的堿量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，并且相對每摩爾的化合物(1)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
在環(huán)化開環(huán)酰胺以提供結(jié)構式(3)表示的化合物的反應中，反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-5℃到50℃，更優(yōu)選是例如0℃到30℃。
通常，在環(huán)化開環(huán)酰胺以提供結(jié)構式(3)表示的化合物的反應中，反應時間可以根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度適當?shù)卦黾雍蜏p少。在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如0.5到10小時，更優(yōu)選例如約0.5到1小時。
用這樣方式獲得的化合物(3)中，結(jié)構式(15)表示的化合物(15)是新的化合物。
2)制備結(jié)構式(4)表示的化合物的方法(步驟1-2a)) 該制備方法是用堿處理化合物(3)，然后使經(jīng)處理的化合物與鹵化劑反應，以將化合物(3)轉(zhuǎn)化為結(jié)構式(4)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-2a))。
步驟1-2a)可以由在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[I](307-450頁)等中描述的方法進行。更具體地說，該步驟可以參考后面在實施例6中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為化合物(3)，可以使用例如可以通過后面描述的實施例3等中描述的方法制備的化合物。
該反應優(yōu)選在惰性氣體如氮氣或氬氣的氣流或氣氛中進行。
作為結(jié)構式(3)表示的化合物，可以使用例如可以通過后面描述的實施例5等中描述的方法制備的化合物、已知的化合物、市購可得的化合物，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該可以使用的溶劑的優(yōu)選實例包括四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，庚烷，己烷，環(huán)己烷和它們的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選的實例包括四氫呋喃，甲苯，己烷，環(huán)己烷和它們的混合溶劑。
可用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括正丁基鋰，仲丁基鋰，叔-丁基鋰和二異丙基氨基化鋰。該堿更優(yōu)選的實例包括仲丁基鋰和叔-丁基鋰。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾，更優(yōu)選為例如1.1到1.4摩爾。
與堿反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-78℃到10℃，更優(yōu)選是例如-78℃到-50℃。
與堿反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿之后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到2小時，更優(yōu)選例如約20分鐘。
用于該反應的鹵化劑優(yōu)選是例如氯，溴或碘，更優(yōu)選例如氯或溴。
鹵化劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如1到3摩爾，更優(yōu)選是例如1.05到1.2摩爾。
與鹵化劑反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-78℃到-20℃，更優(yōu)選是例如-78℃到-40℃。
與鹵化劑反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到2小時，和更優(yōu)選是例如20分鐘到1小時。
3)制備結(jié)構式(4)表示的化合物的方法(步驟1-2b)) 該制備方法是在堿存在下使化合物(3)與鹵化試劑反應以將化合物(3)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(4)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-2b))。
步驟1-2b)可以使用J.of Organic Chemistry.，(58)，3384-3386(1993)A.O.King等中描述的方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例8中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為化合物(3)，使用例如可以通過后面描述的實施例3中描述的方法制備的化合物。
該反應優(yōu)選在惰性氣體如氮氣或氬氣的氣流或氣氛中進行。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該可以使用的溶劑的優(yōu)選實例包括四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，庚烷，己烷，乙腈，二氯甲烷和它們的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選的實例包括乙腈，二氯甲烷，甲苯，己烷和環(huán)己烷。
用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括三乙胺，二乙基甲基胺，二異丙基乙胺和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如2.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如3.0到5.0摩爾。
用于該反應的鹵化劑的優(yōu)選實例包括三甲基碘硅烷-碘和三甲基氯硅烷-碘。
三甲基氯硅烷的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到5.0摩爾。
碘或氯的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.5到3.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-78℃到20℃，和更優(yōu)選是例如-40℃到10℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如30分鐘到3小時，和更優(yōu)選是例如約1小時。
用這樣方式獲得的化合物(4)中，由結(jié)構式(16)表示的化合物(16)是新的化合物。
4)制備由結(jié)構式(6-a)表示的化合物的方法(步驟1-3)) 該制備方法是使結(jié)構式(4)表示的化合物與結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物反應，以將結(jié)構式(4)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(6-a)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-3))。
步驟1-3)可以使用在Tetrahedron Letters，37(9)，1433-1434(1996)D.Kim等，Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis(有機合成中的有機磷試劑)，J.I.G.Cadogan Academic Press編輯(1979)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例7和實施例9中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(4)表示的化合物，可以使用例如通過在后面描述的實施例6或?qū)嵤├?等中描述的方法制備的化合物。
作為結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物，可以使用已知的化合物、市購可得的化合物如三甲基亞磷酸酯，三乙基亞磷酸酯，三苯基亞磷酸酯或2，2，2-三氟乙氧基亞磷酸酯，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括苯，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜和沒有溶劑。更優(yōu)選，例如，沒有溶劑。
由結(jié)構式(5-a)表示的化合物的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾化合物(4)優(yōu)選為例如1到15摩爾，更優(yōu)選為例如1.0到4.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如50℃到150℃，更優(yōu)選是例如60℃到100℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到20小時，和更優(yōu)選是例如5到10小時。
用這樣方式獲得的化合物(6-a)中，由結(jié)構式(17)表示的化合物是新的化合物。
5)制備結(jié)構式(6-b)表示的化合物的方法(步驟1-4)) 該制備方法是使結(jié)構式(4)表示的化合物與結(jié)構式(5-b)表示的磷化合物反應，以將結(jié)構式(4)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(6-b)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-4))。
步驟1-4)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有機合成中的有機磷試劑)，J.I.G.Cadogan Academic Press編輯(1979)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例17中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(4)表示的化合物，可以使用例如可通過在后面描述的實施例6或?qū)嵤├?等中描述的方法制備的化合物。
作為結(jié)構式(5-b)表示的磷化合物，可以使用已知的化合物、市購可得的化合物如三苯膦或三-正丁基膦，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括苯，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜，四氫呋喃，二乙醚，甲醇，乙醇和沒有溶劑。更優(yōu)選，例如，溶劑是四氫呋喃。
化合物(5-b)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(4)優(yōu)選為例如1到15摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到4.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如50℃到150℃，更優(yōu)選是例如60℃到100℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到20小時，和更優(yōu)選是例如2到10小時。
6)制備結(jié)構式(8)表示的化合物的方法(步驟1-5)) 該制備方法是在堿存在下，使結(jié)構式(6-a)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應，以將結(jié)構式(6-a)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(8)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-5))。
步驟1-5)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有機合成中的有機磷試劑)，J.I.G.Cadogan Academic Press編輯(1979)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例10中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(6-a)表示的化合物，可以使用可通過在后面描述的實施例7或?qū)嵤├?等中描述的方法制備的化合物、已知的化合物、市購可得的化合物，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
作為結(jié)構式(7)表示的化合物，可以使用例如可通過在參考例1中描述的方法制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。可以使用的該溶劑優(yōu)選的實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和它們的混合溶劑。更優(yōu)選地，例如可以使用四氫呋喃和乙醇的混合溶劑。
化合物(6-a)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(7)優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到2.0摩爾。
可用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。更優(yōu)選的堿的實例包括氫氧化鈉和氫氧化鋰。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(6-a)優(yōu)選為例如1.0到5.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.5到2.5摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-10℃到50℃，和更優(yōu)選是例如15℃到30℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如6到24小時，和更優(yōu)選是例如約18小時。
當使用以這樣方式獲得的化合物時，作為起始原料，其中R1具有保護基的化合物(3)有必要另外去除該保護基。為了去除該保護基，可以使用去除保護基的典型反應。作為此類去除反應，可以使用描述在許多已知文獻中描述的脫保護反應(例如參見T.W.Green，″Protective Groups inOrganic Synthesis″(有機合成中的保護基)，John Wiley & Sons，Inc.，1981，)。
7)制備結(jié)構式(8)表示的化合物的方法(步驟1-6)) 該制備方法是在堿存在下，使結(jié)構式(6-b)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應以將結(jié)構式(6-b)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(8)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟1-6))。
步驟1-6)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有機合成中的有機磷試劑)，J.I.G.Cadogan Academic Press編輯(1979)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例17中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(6-b)表示的化合物，可以使用可通過在后面描述的實施例17等中描述的方法制備的化合物、已知的化合物、市購可得的化合物，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可?？梢允褂玫脑撊軇┑膬?yōu)選實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和它們的混合溶劑。更優(yōu)選地，例如，可以使用溶劑如乙醇。
化合物(6-b)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(7)優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到2.0摩爾。
可用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，三乙胺，氫化鈉，乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉和正丁基鋰。堿例如更優(yōu)選三乙胺。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(6-b)優(yōu)選為例如1.0到5.0摩爾，和更優(yōu)選為例如2.0到4.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-10℃到100℃，和更優(yōu)選是例如40℃到80℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如6到24小時，和更優(yōu)選是例如約18小時。
當使用以這樣方式獲得的化合物時，作為起始原料，其中R1具有保護基的化合物(3)有必要如上所述另外去除該保護基。
2.制備方法2 1)制備結(jié)構式(9)表示的化合物的方法(步驟2-7)) 該制備方法是在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應以將結(jié)構式(3)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟2-7))。
步驟2-7)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應)))[I](511-534頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例1和實施例22中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
該步驟中的反應也可以例如在惰性氣體如氮氣或氬氣的氣流中進行(或例如在氮氣或氬氣氛中進行)。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可?？梢允褂玫娜軇┑膬?yōu)選實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，二甲苯，正己烷，環(huán)己烷和它們的混合溶劑。溶劑更優(yōu)選是例如四氫呋喃和甲苯的混合溶劑。
該堿的優(yōu)選實例包括正丁基鋰，仲丁基鋰，叔-丁基鋰和氨基化鋰如二異丙基氨基化鋰和2，2，6，6-四甲基哌啶氨基化鋰。該堿更優(yōu)選是二異丙基氨基化鋰。
化合物(7)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如0.9到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如0.9到1.5摩爾。
典型地，作為在堿存在下化合物(3)與化合物(7)反應的方法，優(yōu)選使用用堿處理化合物(3)，然后使經(jīng)處理的化合物與化合物(7)反應?；衔?3)與堿反應的溫度為通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-100℃到0℃，和更優(yōu)選是例如-80℃到0℃。
化合物與堿反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應速率而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿之后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到3小時，和更優(yōu)選是例如30分鐘到1小時。
堿處理的結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如-100℃到0℃，和更優(yōu)選是例如-80℃到0℃。
堿處理的結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑和反應溫度而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到5小時，和更優(yōu)選是例如20分鐘到2小時。
用這樣方式獲得的化合物(9)是新的化合物。
2)制備結(jié)構式(10)表示的化合物的方法(步驟2-8a)、步驟2-8b)和步驟2-8c)) 該制備方法是如有必要，在堿存在下，使具有羥基的結(jié)構式(9)表示的化合物與離去基團引入試劑反應以將結(jié)構式(9)表示的化合物轉(zhuǎn)化成具有離去基團X的化合物(10)的步驟。(以下，將化合物(9)轉(zhuǎn)化成化合物(10-a)的步驟稱為步驟2-8a)，其中X4a是鹵素原子；將化合物(9)轉(zhuǎn)化為化合物(10-a)的步驟稱為步驟2-8b)其中X4a是磺酰氧基；和將化合物(9)轉(zhuǎn)化成化合物(10-b)的步驟稱為步驟2-8c)，其中X4b是酰氧基)。
步驟2-8a)、步驟2-8b)和步驟2-8c)可以使用在Shin Jikken KagakuKoza(New Experimental Chemistry Course(新實驗化學教程))14，YukiKagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reaction of organiccompounds(有機化合物的合成與反應))[I](307-450頁)等中描述的常用方法進行，或使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental ChemistryCourse(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[III](1793-1798頁)，Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[II](1000-1062頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例2、實施例4和實施例20中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
下面將描述其中X4a是鹵素原子的情況(步驟2-8a))。
作為結(jié)構式(9)表示的化合物，可以使用描述可通過在后面描述的實施例1或?qū)嵤├?2等中描述的方法制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它們的混合溶劑。該溶劑是更優(yōu)選是例如1，2-二甲氧基乙烷或甲苯。
用于該反應的鹵化劑優(yōu)選是例如氯，溴，碘，亞硫酰氯或亞硫酰溴，和更優(yōu)選是例如亞硫酰氯。
鹵化劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(9)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如50℃到0℃，和更優(yōu)選是例如10℃到30℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到10小時，和更優(yōu)選是例如1到3小時。
下面將描述其中X4a是磺酰氧基的情況(步驟2-8b))。
用于該反應的磺?；瘎﹥?yōu)選是例如甲磺酰氯，對-甲苯磺酰氯，三氟甲磺酰物，甲磺酸酐，對-甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐，和更優(yōu)選是例如甲磺酰氯。
磺酰化劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(9)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括吡啶，三乙胺和二異丙基乙胺。例如，該堿更優(yōu)選是三乙胺。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(6)優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.2到1.6摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如50℃到0℃，和更優(yōu)選是例如10℃到30℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到10小時，和更優(yōu)選是例如1到5小時。
下面將描述其中X4b是酰氧基的情況(步驟2-8c))。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它們的混合溶劑。例如，溶劑是更優(yōu)選四氫呋喃，甲苯或其混合溶劑。
用于該反應的酰化劑優(yōu)選是例如乙酰氯，乙酸酐，丙基氯，或乙酰溴，和更優(yōu)選是例如乙酸酐或乙酰氯。
?；瘎┑氖褂昧靠梢赃m當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(9)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選是例如1.0到3.0摩爾。
用于該反應的堿優(yōu)選的實例包括4-二甲基氨基吡啶，吡啶，三乙胺和二異丙基乙胺。例如，該堿更優(yōu)選是4-二甲基氨基吡啶或三乙胺。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(6)優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.2到1.6摩爾。然而，4-二甲基氨基吡啶的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(9)優(yōu)選為例如0.02到1.0摩爾，和更優(yōu)選為例如0.05摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如0℃到100℃，和更優(yōu)選是例如10℃到50℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到20小時，和更優(yōu)選是例如1到5小時。
該制備方法是將具有羥基的結(jié)構式(9)表示的化合物轉(zhuǎn)化成具有離去基團X的化合物(10)的步驟。其中X4a是鹵素原子的情況(步驟2-8a))，其中X4a是磺酰氧基的情況(步驟2-8b))和其中X4b是酰氧基的情況(步驟2-8c))作為例子進行描述；然而，離去基團X不局限于鹵素原子、磺酰氧基和酰氧基。可以使用在Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reactionof organic compounds(有機化合物的合成與反應))[1](114-157頁)等中描述的反應試劑和反應條件，將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N離去基團。
用這樣方式獲得的化合物(10)中，結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10-a)、結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)和結(jié)構式(10-c)表示的化合物(10-c)是新的化合物。
3)制備結(jié)構式(8)表示的化合物的方法(步驟2-9)) 該制備方法是用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是鹵素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))，以將結(jié)構式(10)表示的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(8)的步驟(下面稱作步驟2-9))。
步驟2-9)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應)))[I](114-157頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例3、實施例4或?qū)嵤├?0中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
結(jié)構式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是鹵素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))可以由在后面描述的實施例2、實施例4或?qū)嵤├?0等中描述的方法制備。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，四氫吡喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它們的混合溶劑。例如，溶劑更優(yōu)選是四氫呋喃或甲苯。
用于該反應的堿優(yōu)選的實例包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸銫氯，咪唑，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。該堿更優(yōu)選的實例包括甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
堿的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(10)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到4.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-40℃到100℃，和更優(yōu)選是例如-30℃到80℃。
反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到5小時，和更優(yōu)選是例如10分鐘到3小時。
結(jié)構式(8)表示的化合物還可以由結(jié)構式(9)表示的化合物衍生，是通過如有必要，在堿存在下使結(jié)構式(9)表示的化合物與離去基團引入試劑如鹵化試劑、磺酰化劑或酰化劑反應，并且無需分離用堿處理所得的結(jié)構式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是鹵素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))。
當使用以這樣方式獲得的化合物時，作為起始原料，其中R1具有保護基的化合物(3)有必要如制備方法1的步驟1-5)所描述，另外去除該保護基。
3.制備方法3 1)制備結(jié)構式(21)表示的化合物的方法(步驟3-10)) 該制備方法是在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(20)表示的化合物反應，以將結(jié)構式(3)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(21)表示的化合物的步驟(以下稱作步驟3-10))。
步驟3-10)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[I](511-534頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例18和19中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(20)表示的化合物，可以使用例如可由在參考例1或?qū)嵤├?9中描述的方法制備的化合物。在化合物(20)中，結(jié)構式(20-a)表示的化合物(10-a)是新的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。溶劑的優(yōu)選實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，苯，甲苯，二甲苯，正己烷，環(huán)己烷和它們的混合溶劑。例如，溶劑更優(yōu)選是四氫呋喃和甲苯的混合溶劑。
該堿的優(yōu)選實例包括正丁基鋰，仲丁基鋰，叔-丁基鋰和氨基化鋰如二異丙基氨基化鋰和2，2，6，6-四甲基哌啶氨基化鋰。該堿更優(yōu)選是二異丙基氨基化鋰。
化合物(20)的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(3)優(yōu)選為例如0.9到3.0摩爾，和更優(yōu)選為例如0.9到1.5摩爾。
典型地，作為在堿存在下使化合物(3)與化合物(20)反應的方法，優(yōu)選使用用堿處理化合物(3)，然后使經(jīng)處理的化合物與化合物(20)反應的方法?；衔?3)與堿反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-80℃到0℃，和更優(yōu)選是例如-70℃到-30℃。
化合物(3)與堿的反應時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應速率而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入堿之后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選為例如10分鐘到3小時，和更優(yōu)選為例如20分鐘到1小時。
堿處理的結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(20)表示的化合物反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如-100℃到0℃，和更優(yōu)選是例如-80℃到-30℃。
堿處理的結(jié)構式(3)表示的化合物與結(jié)構式(20)表示的化合物反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑和反應溫度而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭＜尤雺A后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到5小時，和更優(yōu)選是例如20分鐘到2小時。
用這樣方式獲得的化合物(21)是新的化合物。
2)制備結(jié)構式(9)表示的化合物的方法(步驟3-11)) 該制備方法是用還原劑處理結(jié)構式(21)表示的化合物以將結(jié)構式(21)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟3-11))。
步驟3-11)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))15，Sanka to Kangen(Oxidation andreduction(氧化與還原))[II](29-332頁)，Shin Jikken Kagaku Koza(NewExperimental Chemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu noGosei to Hanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[I](461-484頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例18中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
該步驟的反應優(yōu)選在溶劑存在下進行。該反應也可以例如在惰性氣體如氮氣或氬氣的氣流中進行(或例如在氮氣或氬氣氛中進行)。
結(jié)構式(21)表示的化合物可以由在后面描述的實施例18或?qū)嵤├?9等中描述的方法制備。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。可使用的溶劑的優(yōu)選實例包括醇溶劑如異丙醇，乙醇和甲醇；醚類溶劑如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚和二噁烷；烴熔劑如苯，甲苯和己烷；和它們的混合溶劑。例如，溶劑更優(yōu)選四氫呋喃，異丙醇，苯或甲苯。
還原劑是指例如金屬氫化物如二烷基氫化鋁，氫化硼堿金屬鹽或氫化鋁堿金屬鹽；或硼化合物如硼烷或烷基硼烷。還原劑的優(yōu)選實例包括二異丁基氫化鋁，硼氫化鈉，氫化鋰鋁和乙硼烷。例如，還原劑更優(yōu)選是硼氫化鈉。
還原劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(21)優(yōu)選為例如0.5到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如0.5到1.5摩爾。
化合物(21)與還原劑反應的溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如-40℃到40℃，和更優(yōu)選是例如0℃到30℃。
化合物(21)與還原劑反應的時間通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應速率而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入還原劑后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如10分鐘到24小時，和更優(yōu)選是例如20分鐘到13小時。
在上述步驟中獲得的結(jié)構式(9)表示的化合物可以轉(zhuǎn)化成化合物(8)，是通過在上述制備方法2中描述的步驟2-8a)、步驟2-8b)或步驟2-8c)將結(jié)構式(9)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是鹵素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))，然后根據(jù)上述步驟2-9)用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物。
當使用以這樣方式獲得的化合物時，作為起始原料，其中R1具有保護基的化合物(3)有必要如制備方法1的步驟1-5)所描述，另外去除該保護基。
4.制備方法4 1)制備結(jié)構式(12)表示的化合物的方法(步驟4-12)) 該制備方法是在還原劑的存在下，使結(jié)構式(11)表示的化合物與結(jié)構式(1)表示的化合物反應，以將結(jié)構式(11)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(12)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟4-12))。
步驟4-12)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[III](1380-1387頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例11中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(11)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市購可得的化合物或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。該溶劑優(yōu)選的實例包括醚類溶劑如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷二乙醚和二噁烷；烴熔劑如苯，甲苯和己烷；乙酸乙酯，甲醇和它們的混合溶劑。例如，溶劑更優(yōu)選是四氫呋喃，苯或甲苯。
化合物(1)的量相對每摩爾的化合物(11)優(yōu)選為例如1.0到5.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到1.5摩爾。
還原劑優(yōu)選的實例可以包括二異丁基氫化鋁，氰基氫化硼，α-皮考啉氫化硼，硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉和氫化鋰鋁。該還原劑更優(yōu)選氰基硼氫化物或三乙酰氧基硼氫化鈉。
還原劑的使用量可以適當?shù)卦黾雍蜏p少，相對每摩爾的化合物(11)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
反應溫度沒有特別限制；然而，該溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖儭７磻獪囟葍?yōu)選是例如0℃到80℃，和更優(yōu)選是例如10℃到30℃。
反應時間沒有特別限制，但是通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入該試劑后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如到10小時，和更優(yōu)選是例如約2小時。
還原胺化反應可以如有必要在催化劑如乙酸或乙酸銨存在下于緩沖劑中進行。
2)制備結(jié)構式(13)表示的化合物的方法(步驟4-13)) 該制備方法特征于在酸共存的情況下加熱結(jié)構式(12)表示的化合物以將結(jié)構式(12)表示的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(13)的步驟(下面稱作步驟4-13))。
步驟4-13)可以由在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[II](1134-1220頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例12中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
作為結(jié)構式(12)表示的化合物，可以使用可通過在后面描述的實施例11等中描述的方法制備的化合物、已知的化合物、市購可得的化合物，或可通過本領域技術人員常用的方法由市購可得的化合物容易地制備的化合物。
用于該加熱反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。溶劑優(yōu)選的具體實例包括1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜，苯，甲苯，二甲苯和乙酸。例如，溶劑更優(yōu)選是乙酸。
反應溫度沒有特別限制；然而，該溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如50℃到200℃，和更優(yōu)選是例如80℃到150℃。
反應時間沒有特別限制，但是通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。更優(yōu)選，加入該試劑后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到24小時，和更優(yōu)選是例如約15小時。
用這樣方式獲得的化合物(13)中，結(jié)構式(18)表示的化合物(18)是新的化合物。
3)制備結(jié)構式(14)表示的化合物的方法(步驟4-14)) 該制備方法是在堿存在下水解結(jié)構式(13)表示的化合物，以將結(jié)構式(13)表示的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(14)的步驟(下面稱作步驟4-14))。
步驟4-12)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新實驗化學教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有機化合物的合成與反應))[II](921-1000頁)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例12中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
結(jié)構式(13)表示的化合物可以由方法在后面描述的實施例11等中描述的方法制備。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。溶劑優(yōu)選的具體實例包括甲醇，乙醇，丙醇，1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，乙腈，水和它們的混合溶劑。例如，溶劑更優(yōu)選是甲醇，乙醇，或水與甲醇或乙醇的混合溶劑。
可用于該反應的堿的優(yōu)選實例包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸銫氯，咪唑，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀和乙醇鉀。例如，該堿更優(yōu)選是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
堿的量相對每摩爾的化合物(13)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到5.0摩爾。
反應溫度沒有特別限制；然而，該溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如10℃到50℃，和更優(yōu)選是例如10℃到30℃。
反應時間沒有特別限制，但是通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入該試劑后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到24小時，和更優(yōu)選是例如約2小時。
用這樣方式獲得的化合物(14)中，結(jié)構式(19)表示的化合物(19)是新的化合物。
4)制備結(jié)構式(8)表示的化合物的方法(步驟4-15)) 該制備方法是在堿存在下，使結(jié)構式(14)表示的化合物與結(jié)構式(7)表示的化合物反應，以將結(jié)構式(14)表示的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(8)表示的化合物的步驟(下面稱作步驟4-15))。
步驟4-15)可以使用在Org.React.1，210(1492)J.R.Johnson，ModernSynthetic Reactions H.O.House(W.A.Benjamin，Menlo Park，California，第2版，1972)等中描述的常用方法進行。更具體地說，該步驟可以參考在后面描述的實施例13中描述的反應條件、反應后操作、純化方法等進行。
結(jié)構式(14)表示的化合物可以由在后面描述的實施例12等中描述的方法制備。
結(jié)構式(7)表示的化合物例如可以由參考例1中描述的方法制備。
用于該反應的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反應即可。可以使用的溶劑優(yōu)選的具體實例包括甲醇，乙醇，丙醇，1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，環(huán)戊基甲基醚，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，二環(huán)戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜和吡啶。例如，該溶劑更優(yōu)選是吡啶。
例如，用于該反應的堿可以優(yōu)選是吡咯烷，哌啶或吡啶。
堿的量相對每摩爾的化合物(14)優(yōu)選為例如1.0到10.0摩爾，和更優(yōu)選為例如1.0到3.0摩爾。
反應溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和用于反應的其它試劑而變化，并且裝置也可以適當?shù)馗淖?。反應溫度?yōu)選是例如50℃到150℃，和更優(yōu)選是例如50℃到80℃。
反應時間沒有特別限制，但是通常根據(jù)起始原料、溶劑、用于反應的其它試劑、反應溫度和反應進度而變化，并且可以適當?shù)卦黾雍蜏p少。加入試劑后，在上述反應溫度下，反應時間優(yōu)選是例如1到48小時，和更優(yōu)選是例如1到24小時。
當使用以這樣方式獲得的化合物時，作為起始原料，其中R1具有保護基的化合物(12)有必要如制備方法1的步驟1-5)中所述，另外去除該保護基。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構式(8)表示的化合物或其溶劑化物可以高產(chǎn)率制備 [化學式92]
其中R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團，Q表示單鍵或-CH(Y)-(其中Y表示氫原子或C1-6烷基)和n表示0到2。本發(fā)明還提供以高產(chǎn)率制備結(jié)構式(8)的化合物的合成中間體以及其制備方法。
實施本發(fā)明的最佳方式 現(xiàn)在，將參考實施例詳細描述本發(fā)明；然而，實施例的目的僅是提供說明。任何情況下，本發(fā)明的制備方法都不局限于下面具體的實例。本領域技術人員不僅可以通過對下列實施例而且可以通過對本說明書的權利要求進行各種改變而充分地實現(xiàn)本發(fā)明，此類改變落在本發(fā)明說明書的權利要求范圍之內(nèi)。
參考例1 3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成 [化學式93]
1)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成 在室溫下，將甲基碘(463g)滴加入3-羥基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸鉀(450g)在DMF(1L)中的混合物中。將反應溶液在室溫下攪拌過夜，然后將甲基碘(230g)加入到該反應溶液中。將反應溶液在室溫下另外攪拌六小時。將反應溶液加入到冰水中，并通過過濾收集沉淀的固體。將所得的固體在50℃干燥過夜，得到178g的標題化合物。性能值相當于報導值(CAS#5081-37-8)。
2)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成 將10％鈀-碳(含有50％水，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600ml)和THF(300ml)中的溶液中，并在0.9MPa氫氣壓力下在50℃到64℃溫度下將反應溶液攪拌6.5小時。容許反應溶液冷卻到室溫，然后通過硅藻土墊過濾。將所得濾液在減壓下濃縮，得到134g的標題化合物。性能值相當于報導值(CAS#41608-64-4)。
3)4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成 將乙酸酐(268ml)在室溫下滴加到甲酸(401ml)中，并將反應溶液在室溫下攪拌40分鐘。將4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)在THF(600ml)中的溶液在室溫下滴加到該反應溶液中，并將該反應溶液攪拌一小時。向該反應溶液中加入3.8L冰水，并通過過濾收集沉淀的固體，和進一步用水洗滌(2L)。將所得固體在50℃干燥過夜，得到111g標題化合物。性能值相當于報導值(CAS#700834-18-0)。
4)4-[甲?；?(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成 將氯丙酮(84.5ml)在室溫下滴加到4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸銫(346g)和碘化鉀(8.78g)在DMF(497ml)中的混合物中，并將該反應溶液攪拌三小時。將碳酸銫(173g)和氯丙酮(42.0ml)加入該反應溶液中，然后將其在室溫下攪拌兩小時。將冰水和乙酸乙酯加入到反應溶液中，并分離有機層。將乙酸乙酯加入到在水層中，并分離有機層。合并有機層，并用水和鹽水次序洗滌。將所得有機層在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮。將殘留物用甲苯稀釋，并將該溶液在減壓下濃縮。將叔丁基甲基醚和庚烷加入到殘留物中。通過過濾收集沉淀的固體，并用50％叔丁基甲基醚在庚烷種的溶液洗滌。將所得固體空氣干燥過夜，得到118g標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。
5)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成 將4-[甲?；?(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸銨(172g)在乙酸(255 ml)中的溶液在140℃加熱并攪拌一小時。反應完成后，將反應溶液在冰冷卻下用氨水中和。將乙酸乙酯加入到該反應溶液中，并分離有機層。將所得有機層在無水硫酸鎂上干燥，然后通過硅膠墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將叔丁基甲基醚和庚烷加入到殘留物中。通過過濾收集沉淀的固體，并用50％叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗滌。將所得固體空氣干燥過夜，得到68.4 g的標題化合物。另外，將結(jié)晶母液在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)，得到22.3g標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)。
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成 在-5℃或更低的溫度下，歷經(jīng)15分鐘將吡咯烷(18ml)在THF(45ml)中的溶液滴加到雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(65％的在甲苯中的溶液，56ml)在THF(60ml)中的溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌一小時。然后，將叔丁醇鉀(2.10g)在THF(15ml)中的懸浮液在室溫下加入該反應溶液中，并將該反應溶液攪拌15分鐘。將上述反應溶液在冰冷卻下歷經(jīng)30分鐘滴加到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20g)在THF(50ml)中的溶液中。將該反應溶液在室溫下攪拌兩小時，然后將5N的氫氧化鈉溶液(150ml)滴加到該反應溶液中。將乙酸乙酯加入到反應溶液中，并分離有機層。將有機層用飽和氯化銨溶液和鹽水次序洗滌。將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并通過硅膠墊過濾。然后，將該濾液在減壓下濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋，并通過過濾收集沉淀的固體。將所得固體空氣干燥過夜，得到7.10g標題化合物。另外，將結(jié)晶母液在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇體系)，得到2.65g標題化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，3.96(s，3H)，7.01(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.00(s，1H)。
實施例1 1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成 [化學式94]
含有二異丙胺(10.1mL，71mol，1.58當量)的甲苯(86ml)和四氫呋喃(5.8ml)的混合溶液在干冰浴中和氮氣氛下冷卻。在-20℃下將正丁基鋰(2.67M在環(huán)己烷中的溶液，25.4ml，68mmol，1.5當量)滴加入該二異丙胺溶液中。滴加完成后，將反應溶液冷卻到-70℃或更低，并攪拌30分鐘。然后，歷經(jīng)30分鐘將1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(10g，45.2mol)在甲苯(50ml)中的溶液滴加到該反應混合物中。歷經(jīng)30分鐘將3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(9.75g，45.1mmol，1.0當量)在四氫呋喃(120ml)中的溶液滴加到該反應混合物中。滴加完成后，將冷卻浴的溫度升至約-40℃，然后加入水(20ml)以猝滅反應。然后，將反應溶液進一步加熱到室溫。向反應混合物中加入水(30ml)，然后將其轉(zhuǎn)入分離裝置，并摒棄水層。向有機層中加入2N鹽酸以調(diào)節(jié)水層到pH 1.0，并分離水層。用四氫呋喃和2N氫氧化鈉溶液將水層調(diào)節(jié)到pH 10.0，然后摒棄水層。向有機層中加入甲苯。將有機層用5％鹽水和水次序洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑在減壓下濃縮，得到19.186g深棕色油狀粗產(chǎn)物。
四種異構體(1)到(4)的性能值(NMR)如下。
(1)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.89(t，J＝1.2Hz，1H)，6.52(brs，1H)，6.12(q，J＝7.2Hz，1H)，4.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.15-3.09(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.29(d，J＝1.6Hz，3H)，1.70-1.51(m，2H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.34(m，1H)，1.28-1.18(m，1H)。
(2)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.12(m，3H)，7.00-6.93(m，3H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.07(q，J＝7.2Hz，1H)，5.33(d，J＝4.2Hz，1H)，4.67(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，1.66-1.53(m，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)。
(3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.99(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.90(t，J＝1.2Hz，1H)，6.65(brs，1H)，6.13(q，J＝7.2Hz，1H)，4.79(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.17-3.10(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.29(s，3H)，1.78-1.25(m，3H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)。
(4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.12(q，J＝7.2Hz，1H)，5.34(d，J＝3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，1.76-1.43(m，4H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例2 3-{氯-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}-1-(4-氟芐基)哌啶-2-酮的合成 [化學式95]
在氮氣氛下在10℃到23℃歷經(jīng)10分鐘將1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(19.1g)在二甲氧基乙烷(70ml)中的溶液滴加到亞硫酰氯(4.58ml，62.7mol，2當量)在二甲氧基乙烷(70ml)中的溶液中。將該反應溶液在20℃下攪拌兩小時，然后在冰水浴中冷卻，并向該反應混合物中加入甲苯(140ml)。隨后，向該反應混合物中加入2N氫氧化鈉溶液(140ml)。將該反應溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，并摒棄水層。將有機層用5％鹽水(66ml×2)和水(5ml)次序洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。將溶劑在減壓下濃縮，得到22.1g的棕色油狀粗產(chǎn)物。
或者，標題化合物如下獲得。在5℃到10℃，將亞硫酰氯(538μL，7.36mol，2當量)滴加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(1.6g，3.68mmol)在二甲氧基乙烷(16ml)中的溶液中。將混合物攪拌1.5小時，然后傾入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。此后，將萃取液用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后過濾，并在減壓下濃縮，得到1.68g的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30-2.10(m，7H)，2.23-2.35(m，3H)，2.60-3.30(m，3H)，3.80-3.90(m，3H)，5.90-6.28(m，2H)，6.80-7.38(m，8H)，7.66-7.76(m，1H)。
實施例3 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式96]
在氮氣氛下將3-{氯[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}-1-(4-氟芐基)哌啶-2-酮(14.5g)在四氫呋喃(145ml)中的溶液在冰水浴中冷卻。甲醇鈉在甲醇中的溶液(28％溶液，2.64ml，1.5當量)滴加入該混合溶液。將反應混合物在冰冷卻下攪拌25分鐘，然后加熱到室溫。向反應混合物中另外加入甲醇鈉在甲醇中的溶液(28％溶液，2.5ml)，并將反應溶液攪拌10分鐘。反應完成后，將叔丁基甲基醚和水次序加入到反應溶液中，隨后用叔丁基甲基醚萃取。將所得有機層用5％鹽水(兩次)和水次序洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。將所得有機層在減壓下濃縮，并與乙酸乙酯共沸蒸鎦。將所得粗產(chǎn)物用NH-SiO2填充的柱純化，其中乙酸乙酯作為洗脫溶劑，得到12.1g標題化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重疊，2H)，7.04(重疊，1H)，7.05(重疊，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
實施例4 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式97]
在室溫下，將甲磺酰氯(31.5mg，0.275mmol)加入到含有1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(100mg，0.229mmol)和三乙胺(34.8mg，0.344mmol)的甲苯(1ml)溶液中，并將該反應混合物在相同的溫度下攪拌1.5小時。1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(105mg，0.687mmol)加入到反應溶液中，然后將其加熱到100℃。將反應溶液攪拌三小時，然后用水猝滅，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌和然后用鹽水洗滌，并進一步在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮，得到約66 mg的標題化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重疊，2H)，7.04(重疊，1H)，7.05(重疊，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
實施例5 1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成 [化學式98]
在冰冷卻下歷經(jīng)13分鐘將5-溴戊酰氯(1.0ml)在甲苯(2ml)中的溶液滴加入強力攪拌的1.0g(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(7.19mmol)在5ml甲苯中的溶液和50％氫氧化鈉溶液(7ml)的雙層混合溶液中。在相同溫度攪拌反應混合物15分鐘后，向該反應溶液中加入芐基三乙基氯化銨(164mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌四天。向該反應溶液中加入30ml的冰水，并分離各層。然后，將水層用甲苯(7ml)再萃取。合并有機層，用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水次序洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。此后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到1.38g的無色油狀標題化合物(產(chǎn)率87％)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.74(重疊，1H)，1.76(重疊，2H)，2.48(m，2H)，2.77(m，1H)，3.10(m，1H)，6.13(q，J＝7Hz，1H)，7.01(dd，J＝9,9Hz，2H)，7.26(dd，J＝9,6Hz，2H)。
實施例6 3-溴-1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成 [化學式99]
在-78℃在氮氣氛下歷經(jīng)13分鐘將仲丁基鋰在1M己烷-環(huán)己烷(8.4ml)中的溶液滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(1.5g)在THF(30ml)中的溶液中。將反應混合物在相同溫度攪拌20分鐘。然后，將溴(0.38ml)滴加到反應溶液中，并在相同溫度下攪拌該反應混合物25分鐘。此后，反應用飽和氯化銨溶液(8ml)猝滅。使反應溶液回到室溫，然后加入水，接著用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液、5％硫代硫酸鈉溶液、水和鹽水次序洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。然后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜處理[Wakogel C-200，20g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶0→1∶1]，將甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1的級分濃縮，得到211mg較低極性的淺黃色晶體目標產(chǎn)物(產(chǎn)率10％)。獲得了目標非對映異構體混合物和二聚物的混合物(372mg)，為淺黃色粘性油。
所得目標非對映異構體混合物和二聚物的混合物經(jīng)過硅膠色譜處理[Wakogel C-200，二氯甲烷∶正庚烷＝9∶1]，得到淺黃色粘性油狀的目標非對映異構體混合物(315mg)。
然后，將所得目標非對映異構體混合物經(jīng)過硅膠色譜處理[WakogelC-200，4g，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5→1∶1]，將乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5的級分濃縮，得到較低極性的為淺黃色晶體的目標產(chǎn)物(45mg)(產(chǎn)率2％)。另外，將乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5到1∶1的級分濃縮，得到較高極性的淺黃色粘性油狀目標產(chǎn)物(234mg)(產(chǎn)率12％)。
較低極性目標產(chǎn)物 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.65-1.75(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.76(ddd，J＝4.8，9.2，12.4Hz，1H)，3.26(dt，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.79(t，J＝4.8Hz，1H)，5.75(q，J＝6.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝6.0，8.8Hz，2H)。
較高極性產(chǎn)物 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.27-2.37(m，1H)，2.84(td，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.23-3.35(m，1H)，4.78(t，J＝4.0Hz，1H)，5.75(q，J＝7，2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。
實施例7 {1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙基酯的合成 [化學式100]
在室溫攪拌下將三乙基亞磷酸酯(2.24g，13.5mmol)加入到1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-溴哌啶-2-酮(1.35g，4.5mmol)中，并將該反應溶液在120℃攪拌五小時。反應溶液冷卻到室溫，然后在減壓下濃縮。將所得粗油通過硅膠柱色譜純化，得到無色油狀標題化合物(1.61g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.17-1.27(m，6H)，1.42 and1.44(each d，J＝7.2Hz，3H)，1.45-2.01(m，4H)，2.65-2.82(m，1H)，3.08-3.28(m，2H)，3.98-4.12(m，4H)，5.79-5.89(m，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30-1.40(m，6H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)，1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，2.19(m，1H)，2.81(m，1H)，3.05(m，1H)，3.14(m，1H)，4.11(m，1H)，4.14-4.32(m，4H)，6.11(m，1H)，7.02(m，2H)，7.29(m，2H)。
實施例8 1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮的合成 [化學式101]
在氮氣氛下將三甲基氯硅烷(12.5ml)滴加入冷卻到-20℃的1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(10g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(22.5ml)在甲苯(100ml)中的溶液中。然后，分三部分引入碘(18.6g)。將反應溶液逐漸地加熱到0℃，并在冰冷卻下攪拌一小時。向該反應溶液中加入10％硫代硫酸鈉溶液和10％鹽水的混合溶液。分離各層后，將有機層用10％硫代硫酸鈉溶液、水(兩次)、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水次序洗滌。在無水硫酸鎂上干燥后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜處理[WakogelC-200，150g，正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→2∶1]，濃縮正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1的級分，得到棕色油狀目標產(chǎn)品(15.1g)(產(chǎn)率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.48 and 1.50(each d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.81(m，1H)，1.96-2.25(m，3H)，2.82-3.00(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，4.88-4.96(m，1H)，6.04(q，J＝7.2Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)。
實施例9 {1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙基酯的合成 [化學式102]
在外部溫度80℃下將1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮(10g)在三乙基亞磷酸酯(14.8ml)中的溶液攪拌七小時。在減壓下蒸發(fā)三乙基亞磷酸酯。然后，殘留物經(jīng)硅膠色譜處理[Kieselgell 60，70到230目，100g，正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1]。將正庚烷∶乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1的級分濃縮，得到淺黃色粘性油狀目標產(chǎn)物(10.28g)(產(chǎn)率100％)。
實施例10 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式103]
在室溫下將氫氧化鋰一水合物(38.8mg，0.924mmol)加入到含有3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(100mg，0.462mmol)和{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(257mg，0.693mmol)在四氫呋喃(1ml)和乙醇(0.1ml)中的混合溶液中，并將該反應溶液在相同溫度攪拌18小時。將反應溶液用水(1ml)猝滅，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，并另外在硫酸鎂上干燥，過濾和濃縮。
將甲苯(1ml)加入到所得粗晶體中，然后將其加熱到100℃并攪拌。確認晶體溶解后，將溶液冷卻到室溫。確認晶體析出后，加入甲苯(0.6ml)和庚烷(1m)，并將混合物另外攪拌2.5小時。通過過濾收集晶體，并干燥，得到白色晶體狀標題化合物1(53mg)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重疊，2H)，7.04(重疊，1H)，7.05(重疊，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
實施例11 2-{3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]丙基}丙二酸二甲酯的合成 [化學式104]
將乙酸(1ml)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(4.31ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(10.2g)加入到含有2-(3-氧代-丙基)丙二酸二甲酯(6g)的四氫呋喃(120ml)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。將反應溶液用碳酸氫鈉中和。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，并分離有機層。將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜純化(ChromatorexNH，庚烷-乙酸乙酯體系)，得到7.04g的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.29-7.25(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，3.73(q，J＝6.8Hz，1H)，3.72(d，J＝2.0Hz，6H)，3.34(t，J＝7.2Hz，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例12 1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸的合成 [化學式105]
將含有2-{3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]丙基}丙二酸二甲酯(3g)的乙酸(30ml)溶液在回流下加熱15小時。使反應溶液回到室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液加入到殘留物中，并分離有機層。將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于甲醇(20ml)中。加入2N氫氧化鈉溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯和2N氫氧化鈉，并分離水層。用5N鹽酸將水層調(diào)節(jié)到大約pH 4，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機層在硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所產(chǎn)生的固體用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗滌，得到1.47g標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.6(br，s)，7.32-7.27(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，5.85-5.76(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.78-2.65(m，1H)，1.99-1.51(m，4H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例13 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式106]
將3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯甲醛(815mg)和哌啶(0.37ml)加入到含有1g的1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸的1ml吡啶溶液中，并將反應溶液在65℃攪拌20小時。使反應溶液回到室溫。加入水和乙酸乙酯，并分離有機層。將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物通過硅膠柱色譜純化(Chromatorex NH，庚烷-乙酸乙酯體系)，得到1.12g標題化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重疊，2H)，7.04(重疊，1H)，7.05(重疊，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
實施例14 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式107]
3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(1g)和哌啶(0.45ml)加入到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸(4.91g)的吡啶(2.5ml)溶液中，并將反應溶液在65℃攪拌20小時。另外，向反應溶液中加入1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸(1.23g)，然后將其在65℃攪拌五小時。使反應溶液回到室溫。加入水和乙酸乙酯，并分離有機層。將有機層在無水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物通過硅膠柱色譜純化(Chromatorex NH，庚烷-乙酸乙酯體系)，得到1.55g標題化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重疊，2H)，7.04(重疊，1H)，7.05(重疊，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
實施例15 1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成 [化學式108]
在氮氣氛和室溫下將(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(75g)和叔丁基甲基醚(375ml)加入到2L四頸燒瓶中。隨后，加入碳酸鉀(111.7g)的水(525ml)溶液，并將該混合物冷卻到0到10℃。在0℃到5℃滴加入預先制備的5-溴戊酰氯(112.9g)在叔丁基甲基醚(225ml)中的溶液，并使反應進行30到90分鐘。用HPLC確認反應完成后，分離各層，并將有機層冷卻到0℃到5℃。在0℃到25℃分批加入叔丁氧基鉀(121.0g)，然后使反應進行10分鐘。用HPLC確認反應后，加入水(375ml)，并分離各層。將有機層用稀鹽酸(通過將17.9g濃鹽酸溶解到水(375ml)中獲得)和碳酸氫鈉溶液(通過將碳酸氫鈉(22.5g)溶解到水(375ml)中獲得)洗滌，另外用水(375ml)洗滌，然后濃縮。另外加入甲苯(375ml)。在減壓下進行濃縮且然后蒸餾(119℃到135℃/0.4毫米汞柱)，得到113.5g(產(chǎn)率95.2％)的標題化合物。
實施例16 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式109]
在氮氣氛中，將正丁基鋰(2.44M在環(huán)己烷中的溶液，2.05ml，5mmol)加入到冰冷卻的二異丙胺(1.46ml，10.4mmol)在四氫呋喃(0.55ml)中的溶液中以制備LDA溶液。另外將四氫呋喃(0.66ml)加入到LDA溶液中，然后用乙醇-干冰浴冷卻(到-70℃或更低)。向該溶液中滴加1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(884mg，4mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液，并在相同溫度下攪拌該混合物一小時。在相同溫度下將氯代膦酸二乙酯(1.52g，8.8mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液滴加到該反應溶液中，并將該混合物攪拌一小時。在相同溫度下將單獨調(diào)節(jié)的LDA溶液[通過在氮氣氛中將正丁基鋰(2.44M在環(huán)己烷中的溶液，2.05ml，5mmol)加入到二異丙胺(1.46ml，10.4mmol)在四氫呋喃(0.55ml)中的溶液中獲得]滴加到反應溶液中，并將該混合物攪拌一小時。在相同溫度下將3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(864mg，4mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液滴加到該反應溶液中，并將該混合物攪拌一小時。向反應溶液中加入水(4ml)以完成反應，隨后用叔丁基甲基醚(15ml)和乙酸乙酯(5ml)萃取。將有機層用水洗滌，然后用5％鹽水洗滌，并另外在無水硫酸鎂上干燥，過濾和濃縮。將所得粗產(chǎn)物(2.3488f)通過HPLC分析，確認該粗產(chǎn)物含有1.01g(產(chǎn)率60％)的標題化合物。
將乙酸乙酯(6ml)加入到由相同操作獲得的粗產(chǎn)物(1.866 g，含有1.19g標題化合物)中，并將混合物加熱至60℃并攪拌。確認粗產(chǎn)物溶解后，將溶液冷卻到50℃。加入少量種晶，然后將混合物冷卻到室溫。加入庚烷(9.6ml)，并將該混合物攪拌一小時。晶體通過過濾收集，并干燥，得到肉色晶體狀的標題化合物967mg(產(chǎn)率77.6％)。
實施例17 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式110]
將1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮(506mg，1.46mmol)在20ml燒瓶中稱重，并溶于4ml的THF中。當加入三苯膦(383mg，1.46mmol)時，棕色溶液立即轉(zhuǎn)黃并且三苯膦逐漸地溶解。溶液攪拌一小時，并在65℃油浴中加熱八小時。另外，加入35.5mg(0.135mmol)的三苯膦，并將混合物在相同溫度下攪拌約兩小時。
接下來，稱量0.869mmol的合成的鏻鹽濃縮物并溶于EtOH(4ml)中。另外，加入3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(200mg，0.925mmol)，然后加入三乙胺(109mg，1.2當量)，并將該混合物在65℃下加熱1.5小時，在50℃下加熱18小時，另外在70℃下加熱1.5小時。加入三乙胺(212mg，2.4當量)，并將該混合物在70℃下攪拌兩小時。此后，反應完成。根據(jù)用HPLC的定量測定，確認產(chǎn)生274 mg的標題化合物(產(chǎn)率44.7％)。
實施例18 1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成 [化學式111]
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠哌啶-2-酮的合成 將在THF(1.2ml)中的二異丙胺(120μL，0.84mmol)冷卻到-30℃，滴加入正丁基鋰(2.44M在環(huán)己烷中的溶液，330μL，0.8mmol)中。一旦加熱到0℃后，就將反應溶液放入乙醇-干冰浴中冷卻。在相同溫度下歷經(jīng)九分鐘滴加1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(136mg，0.62mmol)在THF(0.7ml)中的溶液，該溶液被稱為鋰陰離子溶液。將含有3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基苯甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.12ml，0.8mmol)的THF(1.4ml)溶液放入乙醇-干冰浴中冷卻，并歷經(jīng)16分鐘滴加鋰陰離子溶液。1小時20分鐘后，將反應溶液從乙醇-干冰浴加熱至-40℃，并歷經(jīng)4分鐘滴加乙酸(140μL)。此后，將混合物加熱至室溫，并加入水(2ml)和甲苯(4ml)。將有機層用鹽水和水洗滌，得到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠哌啶-2-酮(141mg，0.33mmol，產(chǎn)率80％)的甲苯溶液。
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-醇的合成 將硼氫化鈉(1.97mg，0.05mmol)加入到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠哌啶-2-酮(17.9mg，0.04mmol)的異丙醇(0.18ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌12小時。加入水(2ml)和甲苯(4ml)，并分離各層。將有機層另外用鹽水和水洗滌，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物與甲苯共沸蒸鎦兩次，得到含有1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-醇(14.5mg，0.033mmol，產(chǎn)率81％)的甲苯溶液。
實施例19 1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮的合成 [化學式112]
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸的合成 在室溫下，向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(10g，46.2mmol)中加入過氧化氫溶液(31.0％，60ml)和氫氧化鈉溶液(24ml，0.12mol)。將反應混合物在室溫下攪拌5.3小時。加入硫代硫酸鈉(4g)，并將混合物在室溫下攪拌一小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。將分離的水層另外用乙酸乙酯(100ml)洗滌兩次。在室溫下，向水層中加入鹽酸(5N，9ml)，通過過濾收集沉淀的白色固體。將所得白色固體用水(8ml)洗滌兩次，得到8.90g(產(chǎn)率83％)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝2.15(3H，d，J＝1.2Hz)，3.89(3H，s)，7.20-7.21(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.2 and 17.2Hz)，7.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.87(1H，d，J＝1.2Hz)。
N，3-二甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的合成 在室溫下，將N，N-二甲基甲酰胺(10ml)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(1.0g，4.31mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(441mg，4.52mmol)的混合物中，隨后加入三乙胺(2.10ml，15.1mmol)。在室溫下向該混合物中加入氰基膦酸二乙酯(719μL，4.74mmol)，并將反應混合物攪拌25.9小時。將乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)加入反應混合物中，然后加入氫氧化鈉溶液(2N，2ml)。將分離的有機層用水(10ml)洗滌兩次，合并水層，用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有機層，用水(50ml)洗滌三次，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮。將所得殘留物用硅膠柱色譜純化(NH-SiO2，洗脫溶劑乙酸乙酯)，得到857 mg(產(chǎn)率72％)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.31(3H，bs)，3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，3.90(3H，s)，6.93-6.96(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.78(1H，d，J＝1.2Hz)。
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠哌啶-2-酮的合成 將二異丙胺(414μL，2.95mmol)在四氫呋喃(4.14ml)中的溶液冷卻到-40℃，并滴加入正丁基鋰(2.44M在環(huán)己烷中的溶液，0.96ml，2.34mmol)。將反應混合物在-40℃攪拌0.4小時。然后，歷經(jīng)五分鐘滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(398mg，1.80mmol)在四氫呋喃(1.99ml)中的溶液。(該溶液被稱為鋰陰離子溶液)。在-40℃歷經(jīng)0.3小時將鋰陰離子溶液滴加入N，3-二甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(413mg，1.50mmol)在四氫呋喃(5.62ml)中的溶液中，然后將混合物攪拌1.5小時。在-40℃歷經(jīng)0.3小時將水(5.62ml)滴加到反應混合物中，然后將混合物在室溫下攪拌0.8小時。將甲苯(36ml)、水(5ml)和鹽水(2ml)加入到混合物中，并分離有機層。有機層通過HPLC分析定量地確定，得到480 mg(產(chǎn)率74％)標題化合物。
實施例20 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式113]
乙酸{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲酯的合成 在室溫下，向49.2g(凈重47.1g，0.11mol)的1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的粗產(chǎn)物中加入甲苯(236ml)、四氫呋喃(236ml)和4-二甲基氨基吡啶(658mg，5.38mmol)，然后在室溫下加入乙酸酐(15.3ml，0.16mol)。將反應混合物攪拌七分鐘，然后在40℃下攪拌三小時。在室溫下歷經(jīng)六分鐘加入甲醇(23.6ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘后，在室溫下次序加入水(236ml)和氫氧化鈉溶液(2N，53.8ml)，并分離有機層。將有機層用碳酸鈉溶液(5％，236ml)、氯化鈉溶液(5％，236ml)和水(236ml)次序洗滌。將有機層在減壓下濃縮，該濃縮物用甲苯(94.2ml)處理三次，得到53.0 g作為粗產(chǎn)物的標題化合物(凈重49.0g，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.36，1.47，1.51 and 1.52(3H，d，J＝7.2Hz)，1.40-2.00(5H，m)，2.12，2.15，2.16 and 2.17(3H，S)，2.28-2.32(3H，m)，2.40-3.25(3H，m)，3.78-3.86(3H，m)，5.96-6.20(1H，m)，6.60-6.70(1H，m)，6.85-7.32(7H，m)，7.62-7.70(1H，m)。
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 在-13℃下歷經(jīng)35分鐘向室溫下的叔丁醇鈉(4.21g)在甲苯(150ml)中的懸浮液中，加入16.3g(凈重15.0g，31.3mmol)乙酸{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲酯的粗產(chǎn)物在甲苯(75ml)中的溶液。將混合物在相同溫度下攪拌2.4小時。在-13℃下歷經(jīng)六分鐘將水(75ml)滴加到反應混合物中，然后將混合物在室溫下攪拌1.6小時。過濾混合物，并向濾液中加入甲苯(15ml)。分離有機層，用水(75ml)洗滌三次，然后在減壓下濃縮。將濃縮物與甲苯(30ml)共沸蒸鎦，得到13.4g(凈重11.8g，產(chǎn)率90％)作為粗產(chǎn)物的標題化合物。
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的重結(jié)晶 將乙酸異丁酯(29ml)加入到11.2g(凈重9.61g，22.9mmol)的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的粗產(chǎn)物中。將混合物在50℃減壓下濃縮，然后將乙酸異丁酯(96.1ml)加入該濃縮物中。將混合物于95℃攪拌11分鐘，然后在65℃攪拌30分鐘。將混合物在70℃攪拌六分鐘后，加入標題化合物的種晶(20mg)，并將混合物攪拌19分鐘。將混合物在53℃攪拌九分鐘，然后在54℃攪拌52分鐘。停止加熱，并將混合物攪拌33分鐘。將混合物在60℃攪拌22分鐘后，停止加熱。將混合物攪拌40分鐘，并在7℃攪拌20小時。通過過濾收集沉淀的固體。將所得固體用乙酸異丁酯(19.2ml)和庚烷(19.2ml)的混合溶液洗滌，然后在60℃減壓下干燥12小時，得到7.87g(產(chǎn)率90％)的標題化合物。
實施例21 (3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮的合成 [化學式114]
將對-甲苯磺酸酐(194mg，0.59mmol)和對-甲苯磺酸鈉(89mg，0.46mmol)順序地加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(200mg，0.46mmol)中。然后，加入甲苯(4.0ml)，并將混合物在100℃攪拌36小時。向反應混合物中次序加入水(4ml)、甲苯(4ml)、氫氧化鈉溶液(2N，4ml)和四氫呋喃(6ml)。在室溫下攪拌三分鐘后，加入甲苯(4ml)和四氫呋喃(2ml)。向分離的有機層中加入氫氧化鈉溶液(2N，3ml)，然后將其通過硅藻土墊過濾。向該濾液中加入甲苯(6ml)，并分離各層。有機層通過HPLC分析定量地確定，得到147mg(產(chǎn)率77％)標題化合物。
實施例22 1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羥基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成方法 [化學式115]
將二異丙胺(21.2ml，151mmol)在甲苯(208ml)中的溶液冷卻到-10℃，并歷經(jīng)0.5小時滴加入正丁基鋰(20％在環(huán)己烷中的溶液，59.1ml，144mmol)以制備二異丙基酰胺溶液。在-10℃歷經(jīng)1.4小時將二異丙基酰胺溶液滴加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(29.3g，132mmol)在甲苯(130ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。在-10℃歷經(jīng)1.2小時將3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(26.0g，120mmol)在四氫呋喃(351ml)中的溶液滴加入該反應混合物中，并將該混合物在-10℃攪拌0.5小時。在-10℃歷經(jīng)五分鐘向混合物中滴加入甲醇(13.0ml)，然后將該混合物在-10℃攪拌0.5小時。另外，歷經(jīng)三分鐘滴加入水(130ml)，然后將該混合物在室溫下攪拌50分鐘。將混合物轉(zhuǎn)入分離裝置，并摒棄水層。此后，向有機層中加入2 N鹽酸(260ml)，并分離水層。向水層中加入四氫呋喃(390ml)和5N氫氧化鈉溶液(130ml)，并摒棄水層。向有機層中加入甲苯(260ml)，然后用5％鹽水(78ml)和水(78ml)次序洗滌，然后在減壓下濃縮。將濃縮物用甲苯(52ml)在減壓下濃縮兩次，得到55.47g(凈重52.6g，產(chǎn)率＞99％)作為粗產(chǎn)物的標題化合物。
工業(yè)實用性 根據(jù)本發(fā)明，可以有效地制備任何文獻中都尚末描述的肉桂酰胺衍生物，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亞芐基]哌啶-2-酮。
權利要求
1. 一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化學式14]
其中Q表示單鍵或-CH(Y)-(其中Y表示氫原子或C1-6烷基)，R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團，n表示0到2，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(1)表示的化合物(1)與結(jié)構式(2)表示的化合物(2)反應，以將化合物(1)轉(zhuǎn)變成結(jié)構式(3)表示的化合物(3)
[化學式1]
R1-Q-NH2(1)
其中Q如上面所定義，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴基團(其中取代基可以具有保護基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)
[化學式2]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2(2)
其中X1和X2相同或不同，且各自表示鹵素原子，n如上面所定義；
[化學式3]
其中Q，R1和n如上面所定義；
用堿處理結(jié)構式(3)表示的化合物(3)，然后使處理后的化合物與鹵化劑反應，或在堿存在下，使化合物(3)與鹵化劑反應，以將化合物(3)轉(zhuǎn)變成結(jié)構式(4)表示的化合物(4)
[化學式4]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式5]
其中X3表示鹵素原子，Q，R1和n如上面所定義；
使結(jié)構式(4)表示的化合物(4)與結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)或結(jié)構式(5-b)表示的磷化合物(5-b)反應，以分別將化合物(4)轉(zhuǎn)化為結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)或結(jié)構式(6-b)表示的化合物(6-b)
[化學式6]
其中Q，R1，X3和n如上面所定義
[化學式7]
P(OR2a)3(5-a)
其中R2a表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基；
[化學式8]
P(R2b)3(5-b)
其中R2b表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基；
[化學式9]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定義；
[化學式10]
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定義；和
在堿存在下，使結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)或結(jié)構式(6-b)表示的化合物(6-b)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式11]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定義；
[化學式12]
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定義；
[化學式13]
2.根據(jù)權利要求1所述的制備化合物(8)的方法，包括使化合物(4)與磷酸化合物(5-a)反應，以將化合物(4)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?6-a)的步驟。
3.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化學式17]
其中Q，R和n如權利要求1中所述，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式15]
其中R1和R2a如權利要求1中所定義，Q和n如上面所定義。
[化學式16]
4.一種制備結(jié)構式(6-a)表示的化合物(6-a)的方法，
[化學式20]
其中Q，R1，R2a和n如權利要求1中所定義，該方法包括
使結(jié)構式(4)表示的化合物(4)與結(jié)構式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)反應
[化學式18]
其中X3如權利要求1中所定義，Q，R1和n如上面所定義；
[化學式19]
P(OR2a)3(5-a)
其中R2a如上面所定義。
5.一種制備結(jié)構式(4)表示的化合物(4)的方法
[化學式22]
其中Q，R1，X3和n如權利要求1中所定義，該方法包括
用堿處理結(jié)構式(3)表示的化合物(3)，并使處理后的化合物與鹵化劑反應
[化學式21]
其中Q，R1和n如上面所定義。
6.一種制備結(jié)構式(3)表示的化合物(3)的方法
[化學式25]
其中Q代表單鍵或-CH(Y)-(其中Y表示氫原子或C1-6烷基)，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族雜環(huán)基團(其中取代基可以具有保護基)，n表示0到2，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(1)表示的化合物(1)與結(jié)構式(2)表示的化合物(2)反應
[化學式23]
R1-Q-NH2(1)
其中Q和R1如上面所定義
[化學式24]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2(2)
其中X1和X2相同或不同，且各自代表鹵素原子，n如上面所定義。
7.結(jié)構式(15)表示的化合物(15)，或其鹽，或其水合物
[化學式26]
其中Q11表示-CH(Y11)-(其中Y11表示C1-6烷基)，R1和n如權利要求1中所定義。
8.結(jié)構式(16)表示的化合物(16)，或其鹽，或其水合物
[化學式27]
其中R1，X3和n如權利要求1中所定義，Q11如權利要求7中所定義。
9.結(jié)構式(17)表示的化合物(17)，或其鹽，或其水合物
[化學式28]
其中R1，R2和n如權利要求1中所定義，Q11如權利要求7中所定義。
10.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法
[化學式35]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，以將結(jié)構式(3)的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物(9)
[化學式29]
其中R1如權利要求1中所定義，Q和n如上面所定義；
[化學式30]
[化學式31]
其中Q，R1和n如上面所定義；
如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與離去基團引入試劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10)表示的化合物(10)
[化學式32]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式33]
其中X表示離去基團，Q，R1和n如上面所定義；和
用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物(10)，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式34]
其中Q，R1，X和n如上面所定義。
11.根據(jù)權利要求10所述的制備化合物(8)的方法，包括以下步驟
如有必要，在堿存在下，使化合物(9)與鹵化試劑或磺酰化劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10)
[化學式36]
其中X4a表示鹵素原子或磺酰氧基，Q，R1和n如上面所定義；和
用堿處理結(jié)構式(10-a)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式37]
其中Q，R1，X4a和n如上面所定義。
12.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法
[化學式39]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
用堿處理結(jié)構式(10-a)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式38]
其中R1如權利要求1中所定義，X4a如權利要求11中所定義，Q和n如上面所定義。
13.一種制備結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10)的方法，
[化學式41]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，X4a如權利要求11中所定義，該方法包括
如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與鹵化劑或磺?；瘎┓磻?br> [化學式40]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義。
(清楚地作為獨立權利要求存在)
14.一種制備結(jié)構式(9)表示的化合物(9)的方法，
[化學式44]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，該方法包括
在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應
[化學式42]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式43]
15.根據(jù)如上權利要求10所述的制備化合物(8)的方法，包括以下步驟
如有必要，在堿存在下，使化合物(9)與酰化劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)
[化學式45]
其中X4b表示酰氧基，Q，R1和n如上面所定義；和
用堿處理結(jié)構式(10-b)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式46]
其中Q，R1，X4b和n如上面所定義。
16.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法
[化學式48]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
用堿處理結(jié)構式(10-b)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式47]
其中R1如權利要求1中所定義，X4b如權利要求16中所定義，Q和n如上面所定義。
17.一種制備結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)的方法
[化學式50]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，X4b如權利要求16中所定義，該方法包括
如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與?；瘎┓磻?br> [化學式49]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義。
18.結(jié)構式(9)表示的化合物(9)，或其鹽，或其水合物
[化學式51]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義。
19.結(jié)構式(10-a)表示的化合物(10-a)，或其鹽，或其水合物
[化學式52]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，X4a如權利要求11中所定義。
20.結(jié)構式(10-b)表示的化合物(10-b)，或其鹽，或其水合物
[化學式53]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，X4b如權利要求16中所定義。
21.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法
[化學式62]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(3)表示的化合物(3)與結(jié)構式(20)表示的化合物(20)反應，以將化合物(3)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(21)表示的化合物(21)
[化學式54]
其中R1如權利要求1中所定義，Q和n如上面所定義；
[化學式55]
其中L1表示酯基或-CO-NR20a(-OR20a)(其中R20a表示C1-6烷基)；
[化學式56]
其中Q，R1和n如上面所定義；
用還原試劑處理結(jié)構式(21)表示的化合物(21)，以將化合物(21)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(9)表示的化合物(9)
[化學式57]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式58]
其中Q，R1和n如上面所定義；
如有必要，在堿存在下，使結(jié)構式(9)表示的化合物(9)與離去基團引入試劑反應，以將化合物(9)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(10)表示的化合物(10)
[化學式59]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式60]
其中X表示離去基團，Q，R1和n如上面所定義；和
用堿處理結(jié)構式(10)表示的化合物，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式61]
其中Q，R1，X和n如上面所定義。
22.結(jié)構式(21)表示的化合物(21)，或其鹽，或其水合物
[化學式63]
其中Q，R1和n如上面所定義。
23.結(jié)構式(20-a)表示的化合物(20-a)，或其鹽，或其水合物
[化學式64]
其中R20a表示C1-6烷基。
24.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化學式74]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
在還原試劑存在下，使結(jié)構式(11)表示的化合物(11)與結(jié)構式(1)表示的化合物(1)反應，以將化合物(11)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(12)表示的化合物(12)
[化學式65]
其中R3是羰基保護劑，n如上面所定義；
[化學式66]
R1-Q-NH2(1)
其中R1如權利要求1中所定義，Q如上面所定義；
[化學式67]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義；
在酸共存的情況下，加熱結(jié)構式(12)表示的化合物(12)，以將化合物(12)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(13)表示的化合物(13)
[化學式68]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義；
[化學式69]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義；
在堿存在下，水解結(jié)構式(13)表示的化合物(13)，以將化合物(13)轉(zhuǎn)化成結(jié)構式(14)表示的化合物(14)
[化學式70]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義；
[化學式71]
其中Q，R1和n如上面所定義；和
在堿存在下，使結(jié)構式(14)表示的化合物(14)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式72]
其中Q，R1和n如上面所定義；
[化學式73]
25.一種制備結(jié)構式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化學式77]
其中Q，R和n如權利要求1中所定義，該方法包括以下步驟
在堿存在下，使結(jié)構式(14)表示的化合物(14)與結(jié)構式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應，并且當R1具有保護基時，去除保護基
[化學式75]
其中R1如權利要求1中所定義，Q和n如上面所定義；
[化學式76]
26.一種制備結(jié)構式(14)表示的化合物(14)的方法，
[化學式79]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，該方法包括
在堿存在下，水解結(jié)構式(13)表示的化合物(13)
[化學式78]
其中R3如權利要求1中所定義，Q，R1和n如上面所定義。
27.一種制備結(jié)構式(13)表示的化合物(13)的方法，
[化學式81]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，R3如權利要求24中所定義，該方法包括
在酸共存的情況下，加熱和結(jié)構式(12)表示的化合物(12)
[化學式80]
其中Q，R1，R3和n如上面所定義。
28.一種制備結(jié)構式(12)表示的化合物(12)的方法，
[化學式84]
其中Q，R1和n如權利要求1中所定義，R3如權利要求24中所定義，該方法包括
在還原試劑存在下，使結(jié)構式(11)表示的化合物(11)與結(jié)構式(1)表示的化合物(1)反應
[化學式82]
其中R3和n如上面所定義；
[化學式83]
R1-Q-NH2(1)
其中Q和R1如上面所定義。
29.結(jié)構式(18)表示的化合物(18)，或其鹽，或其水合物，
[化學式85]
其中R1和n如權利要求1中所定義，Q11如權利要求7中所定義，R3如權利要求24中所定義。
30.結(jié)構式(19)表示的化合物(19)，或其鹽，或其水合物，
[化學式86]
其中R1和n如權利要求1中所定義，Q11如權利要求7中所定義。
全文摘要
結(jié)構式(8)[其中R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烴環(huán)基團；n表示0到2，]表示的化合物(8)，可以通過如下步驟以好的效率制備在堿存在下，使結(jié)構式(3)[其中R1和n如上面所定義；Q表示單鍵或-CH(Y)-，其中Y表示氫原子或C1-6烷基]表示的化合物(3)與3-甲氧基-4-(4甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反應。
文檔編號C07D401/10GK101309916SQ200680043109
公開日2008年11月19日 申請日期2006年11月17日 優(yōu)先權日2005年11月18日
發(fā)明者下村直之, 佐藤信明, 金子敏彥, 高石守, 若杉和紀, 吉川誠二, 西川佳宏, 中村太樹, 福山透 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司