5,5-雜芳族抗感染化合物的制作方法
【專利說明】5,5-雜芳族抗感染化合物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2012年7月18日提交的美國臨時(shí)專利申請 號61/672, 968的優(yōu)先權(quán)，其通過引用并入本文。
[0003] 政府支持
[0004] 本發(fā)明在美國國立衛(wèi)生研宄院授予的資助號ROlAI 054193的政府支持下進(jìn)行。 美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 對抗由細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)引起的結(jié)核病 (TB)的戰(zhàn)斗已經(jīng)持續(xù)了千年?？v觀歷史，TB已經(jīng)奪走了超過十億人的生命，并且目前感染 了世界人口的三分之一。每年死亡310萬，TB作為單一致病物是感染類疾病的頭號殺手。 TB的傳播受到二十世紀(jì)中期出現(xiàn)的幾種化療劑的顯著影響。然而，自從二十世紀(jì)八十年代 以來，TB -直在增加。目前，每年增加800萬新病例。
[0007] 在TB/HIV共感染病例的增加以及多藥物抗性TB (MDR-TB，對一線藥物異煙肼和利 福平具有抗性的菌株）和廣泛藥物抗性TB (XDR-TB，對異煙肼和利福平以及任何氟喹諾酮 和三種可注射的二線藥物例如阿米卡星、卡那霉素或纏霉素的至少一種具有抗性的菌株） 的傳播正在使事件惡化。比以往更迫切需要開發(fā)新的抗TB藥物以對抗TB傳播，特別是其 難以殺傷的多藥抗性和潛伏形式。
[0008] 概述
[0009] 本發(fā)明提供了一系列5,5_雜芳族化合物、其合成、其組合物以及使用此類化合物 和組合物的方法。各個(gè)實(shí)施方案提供了殺傷和/或抑制細(xì)菌例如結(jié)核分枝桿菌和/或禽分 枝桿菌（Eavium)及其某些抗性菌株生長的方法。本發(fā)明還提供了治療、預(yù)防和/或減輕 受試者中結(jié)核分枝桿菌和/或禽分枝桿菌感染的方法。
[0010] 因此，本發(fā)明提供了式（A)的化合物：
[0011]
[0012] 其中
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式⑷的化合物： 其中
X1 是CH、CR4或N; X2是S、S( = 0)、S( = 0) 2、〇12、〇11?1、0、順或順4; Z是-C( = 0)NH-、-C( = 0)0-、-C( = 0)C( = 0)-、-CH2C( = 0)-、-C( = 0)CH2-或-NH-C( = 0)NH-; n是0至4 ; R1是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵基或胺； R2是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵基或胺； R3是烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳氧基或雜芳基；并且 每個(gè)R4獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基； 其中R1、R2、R3或R4的任何烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳氧基、雜芳基、烷氧基或胺任選 地被一至五個(gè)取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R\R2、R3或R4的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳氧 基、雜芳基、烷氧基或胺被一至五個(gè)（C1-C6)烷基、（C1-C6)烯烴、（C1-C6)炔烴、環(huán)氧化物、氧 代、烷基羧酸酯、烷氧基、甲醛、鹵基、〇H、CN、勵(lì)2或SH基團(tuán)取代。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中n是1并且R3是苯基、吡啶基、B引噪基、二氫苯并 呋喃基或苯并[d]噁唑基。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中n是1并且R3是被一、二或三個(gè)烷基、烷氧基、鹵 基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪 基、哌啶基、咪唑基、二嗪基、三嗪基或吡咯烷基取代的苯基或吡啶基。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是（C^C6)烷基、鹵基或三氟甲基。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是（C1-C6)烷基或三氟甲基。
7. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是CH，X2是S，Z是-C( = 0) NH-或-C( = 0) 〇-，并且n是 1。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)NH-，并且n是1-4。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)0-，并且n是1-4。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)C( = 0)-，并且n是1-4。
11. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-CH2C( = 0)-、-C( = 0)CH2-或-NH-C(= 0)NH-;并且n是 1-4。
12. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氯代或氟代。
13. 如權(quán)利要求1或12所述的化合物，其中R2是甲基、三氟甲基或乙基。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是-C( = 0)NH-，n是1-4,R1是甲基、三氟甲 基、氯代或氟代，并且R2是甲基、三氟甲基或乙基。
15.如權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是： (a)OP或NHR4;
其中每個(gè)Y獨(dú)立為CH或N;R6是H、CF3、OCF3、鹵基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是 1_4 ;
其中Y是CH或N;并且R7是雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是任選取代的呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、 噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、吡唑、二酮哌嗪、喹啉、異喹啉或噁 唑燒酮；
其中Y是CH或N;并且R8是CF3、OCF3、鹵基、二甲基砜、腈或任選取代的烷氧基、胺、苯 基或雜環(huán)；并且m是0_3 ;
其中A是雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、噻唑、 噻唑啉、三唑、吡啶、吡嗪、二酮哌嗪、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或噁唑烷 酮；R9是CF3、OCF3、鹵基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；Y是CH或N;m是0-5 ;并且p是0-4 ;
其中B是雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是哌嗪或哌啶；R9是CF3、0CF3、鹵基、二甲基砜、烷氧基、胺 或腈；Y是CH或N;并且m是0-4 ;
其中每個(gè)Y獨(dú)立為CH或N;R6是CF3、OCF3、鹵基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是 0-4 ;或
其中所述結(jié)構(gòu)（Ih)在位置2、6或7連接至式A的結(jié)構(gòu)；R6當(dāng)存在時(shí)位于位置2、6或7 或其組合，條件是結(jié)構(gòu)（Ih)不在相同位置連接至式A的結(jié)構(gòu)；X是CH2、NH、NR4、S或0;Y是 CH或N;R6是CF3、OCF3、鹵基、二甲基砜、烷氧基、胺或腈；并且m是0-3。
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式（A)的所述化合物是式（B)的化合物：
其中Y是NH、0或直接鍵； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中式（B)的所述化合物是式（C)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中式（B)的所述化合物是式（I)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中式（I)的所述化合物是式（II)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 如權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。
21. 如權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-Me、-Et或-CF3。
22. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-(4-氯苯氧基）芐基）-2， 6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺（ND-010081)。
23. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是表1所示的化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
24. -種組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的權(quán)利要求1-23中任一 項(xiàng)所述的化合物。
25. -種殺傷或抑制細(xì)菌生長的方法，其包括使所述細(xì)菌與有效致死量或抑制量的權(quán) 利要求1、19、22或23中所述的化合物接觸。
26. 權(quán)利要求1、19、22或23中所述的化合物用于殺傷或抑制細(xì)菌生長或者用于治療細(xì) 菌感染的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一系列5，5-雜芳族化合物、其合成、其組合物以及使用此類化合物和組合物的方法。各個(gè)實(shí)施方案提供了殺傷和/或抑制結(jié)核分枝桿菌和/或禽分枝桿菌生長的方法，以及治療、預(yù)防和/或減輕受試者中結(jié)核分枝桿菌和/或禽分枝桿菌感染的方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述5，5-雜芳族化合物是N-(4-(4-氯苯氧基)芐基)-2，6-二甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺。
【IPC分類】C07D413-12, C07D407-12, A61K31-4188, A61K31-429, A61K31-4427, A61P31-06, A61P31-04, C07D487-04, C07D498-04, C07D513-04, A61K31-5377
【公開號】CN104718213
【申請?zhí)枴緾N201380047994
【發(fā)明人】G·莫拉斯基, M·J·米勒
【申請人】圣母大學(xué), G·莫拉斯基, M·J·米勒
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年7月18日
【公告號】CA2879460A1, EP2875029A2, US20150210715, WO2014015167A2, WO2014015167A3