一種制備普瑞巴林的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供一種由pregabalin中間體（R)-3-異丁基戊二酸單酰胺經(jīng)霍夫曼 (hoffmann)降解反應制備普瑞巴林的方法，屬于醫(yī)藥化工領域。
[0002] 發(fā)明背景 普瑞巴林（？代83匕&1;[11)，化學名為（33)-3-氨基甲基-5-甲基己酸（33-3-3111；[11011161:117 -5-methylhexanoicacid)，CAS號：148553-50-8 ;分子式C8H17N02;分子量：159. 23。是由 Pfizer公司開發(fā)的新型y-氨基丁酸（GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準用 于治療成年患者的部分癲癇發(fā)作，商品名為Lyrica。2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理 局（FDA)批準在美國上市，2006年3月增加適應癥，治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障 礙，2009年又獲準治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀皰瘆神經(jīng) 疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展。
[0003] 其結構如下所示：
【主權項】
1. 一種制備普瑞巴林的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 將（R)-3-異丁基戊二酸單酰胺與飲用水混合，攪勻，配置成混合溶液；將鹵素滴加 至強堿中，攪拌，配置成次鹵酸鹽的堿性溶液； 2) 在0~30°C，將（R) -3-異丁基戊二酸單酰胺水溶液滴加至次鹵酸鹽堿性溶液中，保溫 l~2h； 3) 保溫結束，升溫至40~60°C的保溫反應，保溫l~2h;在20~30°C，將酸緩慢滴加至體 系中，調(diào)節(jié)pH; 4) 調(diào)酸結束后，升溫至50~60°C，再降溫至20~30°C，復測pH，調(diào)酸結束； 5) 降溫析晶，保溫析晶2~3h，抽濾，遇冷水淋洗2~3次，烘干，即得S-普瑞巴林。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于上述方法步驟1)中加入的鹵素選自：溴素、 氯水。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中飲用水使用重量為（R)-3-異丁 基戊二酸單酰胺重量的2~4倍。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中加入鹵素使用量為（R)-3-異丁 基戊二酸單酰胺當量摩爾比的1. 〇~1. 3倍。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中加的堿選自：氫氧化鈉溶液、氫 氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液；加堿的重量為（R)-3-異丁基戊二酸單酰胺重量的3. 5~4. 5倍。
6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中使用的酸選自：鹽酸、硫酸。
7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中，調(diào)節(jié)pH是指調(diào)節(jié)pH值為 6. 0~8. 0〇
8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中，復測pH是指復測pH值為 6. 0~8. 0〇
9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中，降溫析晶時間控制在1. 5~2h。
10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中，保溫析晶終點溫度0~10°C。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備普瑞巴林的方法，包括以下步驟：將(R)-3-異丁基戊二酸單酰胺與飲用水混合，攪勻，配置成混合溶液；將鹵素滴加至強堿中，攪拌，配置成次鹵酸鹽的堿性溶液；在0~30℃，將(R)-3-異丁基戊二酸單酰胺水溶液滴加至次鹵酸鹽堿性溶液中，保溫1~2h；保溫結束，升溫至40~60℃的保溫反應，保溫1~2h；在20~30℃，將酸緩慢滴加至體系中，調(diào)節(jié)pH；調(diào)酸結束后，升溫至50~60℃，再降溫至20~30℃，復測pH，調(diào)酸結束；降溫析晶，保溫析晶2~3h，抽濾，遇冷水淋洗2~3次，烘干，即得S-普瑞巴林。本發(fā)明的優(yōu)勢非常明顯，可以有效地提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，反應均勻，對于去除部分雜質(zhì)的效果非常好；在生產(chǎn)中縮短反應時間，擴大產(chǎn)能，提高生產(chǎn)效率，使生產(chǎn)成本大幅度降低。
【IPC分類】C07C229-08, C07C227-04
【公開號】CN104710320
【申請?zhí)枴緾N201510143285
【發(fā)明人】張靖東, 劉幕松, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年3月30日