用于制備普瑞巴林的方法和中間體的制作方法
【專利說明】用于制備普瑞巴林的方法和中間體 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林）的5-羥 基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氫-5H-2-呋喃酮及其衍生物的制備。本發(fā)明還涉及用于將 5-羥基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氫-5H-2-呋喃酮轉化為普瑞巴林的改進方法。普瑞巴 林是表現(xiàn)出與人a2S鈣通道亞基的結合親和力的y-氨基酸。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 普瑞巴林，或（S)-(+)_3-氨甲基-5-甲基-己酸（(S)-II)，
[0004]
[0005] 是Lyrica?中的活性主體，其被批準用于癲癇、神經性疼痛、纖維肌痛和廣泛性 焦慮障礙的治療。它表現(xiàn)出抗發(fā)作活性（如在美國專利US 5, 563, 175中所討論的）和抗 感受傷害活性（如在美國專利US 6, 001，876中所討論的）。據假設，普瑞巴林（II)的藥理 活性由結合到鈣通道的a-2-S (a 2S)亞基引起的。普瑞巴林（II)還被描述為在其它條 件下，例如在與精神運動興奮劑、炎癥、胃腸道損傷、酒精中毒、失眠以及各種精神障礙包括 焦慮、抑郁、躁狂癥和雙相型障礙相關的生理條件下具有效用。
[0006] 已公開了許多用于制備普瑞巴林的方法。5-羥基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二 氫-5H-2-呋喃酮（IA)已被鑒定為是一種有用的前體。
[0007]
[0008] 將理解，化合物（IA)，與本文所討論的許多其它化合物一樣，可被認為是4-氧代丁 酸衍生物的環(huán)化異構體。4-氧代丁酸的衍生物可以以開鏈形式或環(huán)狀形式存在。
[0009]
[0010] 這兩種異構形式可共存于平衡狀態(tài)，并且這兩種形式的相對貢獻將取決于種類的 確切化學性質。
[0011] 國際專利申請PCT/US2008/004699(公開為W02008/127646A2)提出使用化學或酶 介導的還原性胺化將5-羥基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氫-5H-2-呋喃酮（IA)或開環(huán)異 構形式的酯（XIII，其中RA為烷基）轉化為（II)。提示轉氨酶的使用將選擇性提供優(yōu)選的 ((S)-II)對映體。
[0012]
[0013] 酯（XIII)是從4-甲基戊醛（III)通過用適當?shù)柠u代乙酸酯在二異丁胺存在下烷 化來制備的。前體（I A)通過酯（XIII)的酯水解或通過4-甲基戊醛（III)與乙醛酸（IV) 的縮合和隨后雙鍵的還原來制成。酶介導的還原的使用也被提示為引入所需的立體化學的 一種方式。
[0014]
[0015] 國際專利申請PCT/IN2010/000140 (公開為W02011/086565)公開了相關的方法。 4-甲基戊醛（III)和乙醛酸（IV)的縮合產物與手性胺例如a -甲基芐胺反應以產生吡咯 酮（V)。氫化作用產生一定程度的立體選擇性，并且脫保護產生手性形式的普瑞巴林（II)。
[0016]
[0017] 仍然在尋找普瑞巴林（II)的進一步改進的合成法。特別期望的是提供成本有效 且安全的方法。具體地，重要的是提供這樣的普瑞巴林（II)合成：其可以在商業(yè)規(guī)模上進 行，其使用容易得到的、便宜并且安全的起始材料和試劑，并且其避免需要困難的分離。
[0018] 發(fā)明概沐
[0019] 本發(fā)明提供了用于制備5-羥基-4-(2-甲基丙基）-3,4-二氫-511-2-呋喃酮（1") 的改進方法，和可用于這些改進方法的中間體。
[0020] 在第一方面A1，本發(fā)明提供了根據式（VI)的化合物
[0021]
[0022] 在第一實施方式A1E1中，本發(fā)明提供了根據式（VI)的化合物，其中R選自：
[0023] 氫，
[0024] (C「C6)烷基，
[0025] (C「C6)鹵代烷基，
[0026] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0027] (C2_C6)烯基，
[0028] (C3_C10)環(huán)烷基，其可任選被獨立地選自鹵素、(C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3個基團取代，
[0029] (C3_C10)環(huán)烷基（CfC6)烷基，其中環(huán)烷基可任選被獨立地選自鹵素、（CfC3)烷基 和（C「C3)烷氧基的1、2或3個基團取代，
[0030]芳基，其可任選被獨立地選自鹵素、（Ci-Q)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3個基 團取代，
[0031] 芳基（c「c6)烷基，其中芳基可任選被獨立地選自鹵素、（c「c3)烷基和（c「c 3)烷 氧基的1、2或3個基團取代，
[0032] f-CCO)-，和
[0033] R2-S02-；
[0034] R1選自：
[0035] 氫，
[0036] (C「C6)烷基，
[0037] (C「C6)鹵代烷基，
[0038] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0039] (C2_C6)烯基，
[0040] (c3-c10)環(huán)烷基，其可任選被獨立地選自鹵素、(C「C 3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3個基團取代，
[0041] (c3-c10)環(huán)烷基（CfC6)烷基，其中所述環(huán)烷基可任選被獨立地選自鹵素、（CfC 3) 烷基和（CfC3)烷氧基的1、2或3個基團取代，
[0042] 芳基，其可任選被獨立地選自鹵素、（C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3個基 團取代，和
[0043] 芳基（C「C6)烷基，其中芳基可任選被獨立地選自鹵素、（C「C3)烷基和（C「C3)烷 氧基的1、2或3個基團取代，
[0044] 并且R2選自：
[0045] (C「C6)烷基，
[0046] (C「C6)鹵代烷基，
[0047] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0048] (C2_C6)烯基，
[0049] (C3_C10)環(huán)烷基，其可任選被獨立地選自鹵素、(C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3個基團取代，
[0050] (C3_C10)環(huán)烷基（CfC6)烷基，其中所述環(huán)烷基可任選被獨立地選自鹵素、（CfC3) 烷基和（CfC3)烷氧基的1、2或3個基團取代，
[0051 ] 芳基，其可任選被獨立地選自鹵素、扣-(：3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3個基 團取代，和
[0052] 芳基（C「C6)烷基，其中芳基可任選被獨立地選自鹵素、（C「C 3)烷基和（C「C3)烷 氧基的1、2或3個基團取代。
[0053] 在其它的實施方式A1E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A1E1的化合物，其中R為 氫，使得式（VI)的化合物為根據式（VI A)的5-羥基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃 酮。
[0054]
[0055] 在其它的實施方式A1E3中，本發(fā)明提供了式（VIB)的根據實施方式A1E1的化合物
[0056]
[0057]其中R*是手性（C5_C15)烴基。
[0058] 在其它的實施方式A1E4中，本發(fā)明提供了根據實施方式A1E3的化合物，其中R* 選自（R)-或（S)-a-甲基芐基、（R)-或⑶-1-(1-萘基）乙基、（R)-或⑶-1-(2_萘基） 乙基、薄荷基和冰片基，使得式（VI)的化合物是式（VI e)_(VIK)的化合物。
[0059]
[0061] 在其它的實施方式A1E5中，本發(fā)明提供了根據實施方式A1E1的化合物，其中R為 f-C (0)-或R2-S02-并且R1和R 2是手性（C 5-C15)烴基。
[0062] 在另一個方面A2中，本發(fā)明提供了式（IX)的化合物
[0063]
[0064]式（IX)的化合物可以以（E)_或（Z)_幾何異構體或以兩種幾何異構體的混合物 存在。
[0065] 在第一實施方式A2E1中，本發(fā)明提供了式（IX)的化合物，其中：
[0066] n 是 1 且 M+選自 Li +、Na+、K+、Rb+、NH4 +、（ (C「C3)烷基）NH3+、（ (C「C3)烷基）2NH2+、 ((CfC 3)烷基）3nh+和（(CfC3)烷基）4n+;或者
[0067] n 是 2 且 M2+選自 Mg 2+、Ca2+和 Zn 2+。
[0068] 在其它的實施方式A2E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A2E1的化合物，其中n是 1 且 M+選自 NH 4+和（(C「C3)烷基）NH/。
[0069] 在其它的實施方式A2E3中，本發(fā)明提供了根據實施方式A2E1的化合物，其中n是 1 且 M+選自 Li +、Na+和 K+。
[0070] 在另一個方面A3中，本發(fā)明提供了式（VII)的化合物。
[0071]
[0072] 在第一實施方式A3E1中，本發(fā)明提供了式（VII)的化合物，其中-X-表示單鍵、-C H 2-、-〇-、-NH-、_N ((CfCj 烷基）-、-N (芐基）-、或
[0073]
[0074] 在其它的實施方式A3E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A3E1的化合物，其選自：
[0075] 4-(2-甲基丙烯基）-5-吡咯烷-1-基-5H-呋喃-2-酮；
[0076] 4-(2-甲基丙烯基）-5-哌啶-1-基-5H-呋喃-2-酮；
[0077] 4-(2-甲基丙烯基）-5-嗎啉-4-基-5H-呋喃-2-酮；和
[0078] 1，4_雙-(4-(2-甲基丙烯基）-5H_呋喃-2-酮-5-基）哌嗪。
[0079] 在另一個方面A4中，本發(fā)明提供了式（VIII)的化合物。
[0080]
[0081] 在第一實施方式A4E1中，本發(fā)明提供了式（VIII)的化合物，其中-Y-表示單鍵、_ CH2-、-0-、 -NH-、-N((CfC3)烷基）-、-N(芐基）-、或
[0082]
[0083] 在其它的實施方式A4E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A4E1的化合物，其選自：
[0084] 4-(4-甲基-1，3-戊二烯-1-基）嗎啉；
[0085] 1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，
[0086] 1-(4-甲基-1，3-戊二烯-1-基）-4-甲基哌嗪，
[0087] 4-乙基-1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，
[0088] 4-芐基-1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，和
[0089] 1，4_ 雙-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）哌嗪。
[0090] 在另一個方面A5中，本發(fā)明提供了式（VIA)的化合物的制備方法，其包括在酸催 化劑的存在下用水處理式（VII)的化合物的步驟。
[0091] 在第一實施方式A5E1中，本發(fā)明提供了式（VIA)的化合物的制備方法，其包括以 下步驟：
[0092] (a)制備式（VII)的化合物
[0093]
[0094]其中-K-表不單鍵、-CH2-、-〇_、-NH-、_N( (C「C3)烷基）_、-N(芐基）_、或
[0095]
[0096]和
[0097] (b)在酸催化劑的存在下用水處理式（VII)的化合物。
[0098] 在其它的實施方式A5E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A5E1的方法，其中在水解 步驟（b)之前分離來自步驟（a)的式（VII)的化合物。
[0099] 在其它的實施方式A5E3中，本發(fā)明提供了根據實施方式A5E1的方法，其中水解步 驟（b)在步驟（a)之后直接進行，以使得在水解步驟（b)之前不分離式（VII)或（VII B)的 化合物。
[0100] 在其它的實施方式A5E4中，本發(fā)明提供了根據實施方式A5E1、A5E2或A5E3的方 法，其中式（VII)的化合物通過用乙醛酸或其水合物處理式（VIII)的化合物來制備
[0101]
[0102] 其中-Y-表示單鍵、-CH2-、-0-、-NH-、-N((C「C3)烷基）-、-N(芐基）-、或
[0103]
[0104] 在另一個方面A6中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R不是氫、 Ri-C (0)-和R2-S02-，所述方法包括在酸催化劑的存在下用醇R-OH處理式（VIA)的化合物的 步驟。
[0105] 在實施方式中A6E1中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R不是 氛、R 1-C(0)_和R2-S02-，所述方法包括以下步驟：
[0106] (a)使用根據如上定義的實施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制備式 (VI A)的化合物；和
[0107] (b)在酸催化劑的存在下用醇R-OH處理式（VIA)的化合物。
[0108] 在另一個方面A7中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R不是氫、 #-(：(0)-和R 2-S02-，所述方法包括在化學計量酸的存在下用醇R-OH處理式（VII)的化合 物的步驟。
[0109] 在實施方式中A7E1中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R不是 氛、R1-C(0)_和R2-S02-，所述方法包括以下步驟：
[0110] (a)制備式（VII)的化合物；和
[0111] (b)在化學計量酸的存在下用醇R-OH處理式（VII)的化合物。
[0112] 在另一個方面A8中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R是 Ri-C (0)-，所述方法包括用?；?0) -C1或酸酐（f-C (0)) 20處理式（VIA)的化合物的 步驟。
[0113] 在實施方式中A8E1中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R是 #-(：(0)-，所述方法包括以下步驟：
[0114] (a)使用根據如上定義的實施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制備式 (VI A)的化合物；和
[0115] (b)用?；?0) -C1或酸酐（f-C (0)) 20處理式（VIA)的化合物。
[0116] 在另一個方面A9中，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R是 r2-so2-，所述方法包括用磺酰氯r2-so2-ci處理式（VIA)的化合物的步驟。
[0117] 在實施方式中A9E1，本發(fā)明提供了式（VI)的化合物的制備方法，其中R是 R 2-S02-，所述方法包括以下步驟：
[0118] (a)使用根據如上定義的實施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制備式 (VI A)的化合物；和
[0119] (b)用磺酰氯R2-S02-C1處理式（VI A)的化合物。
[0120] 在另一個方面A10中，本發(fā)明提供了 4-甲基-2-戊烯醛的烯胺衍生物的制備方 法。
[0121] 在第一實施方式A10E1中，本發(fā)明提供了 4-甲基-2-戊烯醛的烯胺衍生物的制備 方法，其包括在合適的胺存在下使乙醛與異丁醛反應。
[0122] 在其它的實施方式A10E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E1的方法，其中適宜 的胺是仲胺。
[0123] 在其它的實施方式A10E3中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E2的方法，其中所述 仲胺選自：（(C「C4)烷基）2NH，吡咯燒，哌啶，嗎啉，哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪和N-芐 基哌嗪。
[0124] 在其它的實施方式A10E4中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E3的方法，其中所述 仲胺選自吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪。
[0125] 在其它的實施方式A10E5中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E1、A10E2、A10E3和 A10E4之任一的方法，其中所述反應在酸催化劑的存在下進行。
[0126] 在其它的實施方式A10E6中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E1、A10E2、A10E3、 A10E4和A10E5之任一的方法，其中在加入乙醛前將異丁醛與適當?shù)陌方M合。
[0127] 在其它的實施方式A10E6中，本發(fā)明提供了根據實施方式A10E1、A10E2、A10E3、 A10E4和A10E5之任一的方法，其中將異丁醛和乙醛同時加入到反應容器中。
[0128]在另一個方面All中，本發(fā)明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)的制備方法。
[0129]
[0130] 在第一實施方式A11E1中，本發(fā)明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)或其藥學 上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0131] (a)制備5-羥基-4-(2_甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)
[0132]
[0133] (b)將所述5-羥基-4_(2-甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)轉化為5-羥 基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氫-5H-2-呋喃酮（IA)
[0134]
[0135]和
[0136] (c)將所述5-羥基-4- (2-甲基丙基）-3, 4-二氫-5H-2-呋喃酮（IA)轉化為3-氨 甲基-5-甲基己酸（II)。
[0137] 在其它的實施方式A11E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A11E1的方法，其中所述 3_氨甲基-5-甲基己酸（II)是（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（⑶-II)
[0138]
[0139] 其中所述（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有至少80%的對映體過量。
[0140] 在其它的實施方式A11E3中，本發(fā)明提供了根據實施方式A11E1或A11E2的方法， 其中步驟（a)包括根據如上所述的實施方式A5E1、A5E2、A5E3或A5E4的方法。
[0141] 在其它的實施方式A11E4中，本發(fā)明提供了根據實施方式A11E1、A11E2或A11E3 的方法，其中步驟（b)包括以下步驟：
[0142](bl)用金屬氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨、單_、二-或三-(Q-Q)烷 基胺、或四-(Q-Q)烷基銨氫氧化物處理5-羥基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮 (VI A)，以形成式（IX)的鹽
[0143]
[0144]其中：
[0145] n 是 1 且 M+選自 Li +、Na+、K+、Rb+、NH4 +、（ (C「C3)烷基）NH3+、（ (C「C3)烷基）2NH2+、 ((CfC3)烷基）3nh+和（(CfC3)烷基）4n+;或者
[0146] n 是 2 且 M2+選自 Mg 2+、Ca2+和 Zn 2+;
[0147] (b2)氫化式（IX)的鹽，以獲得式⑴的鹽
[0148]
[0149] (b3)用酸處理式⑴的鹽。
[0150] 在其它的實施方式A11E5中，本發(fā)明提供了根據實施方式A11E1、A11E2或A11E3 的方法，其中步驟（b)包括以下步驟：
[0151] (bl)將5-羥基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃酮（VI A)轉化為如在實施方 式A1E3中定義的式（VI)的化合物，其中R是手性（C5-C 15)烴基；
[0152] (b2)氫化式（VI)的化合物，以獲得式（XI)的化合物
[0153]
[0154] 其中R*是手性（C5_C15)烴基；和
[0155] (b3)用酸處理式（XI)的化合物，以產生（(S)_IA)。
[0156] 在另一個方面A12中，本發(fā)明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)的其它制備方 法。
[0157] 在第一實施方式A12E1中，本發(fā)明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)或其藥學 上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0158] (a)制備5-羥基-4-(2_甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)
[0159]
[0160] (b)用氨或單-(CfC3)烷基胺處理5-羥基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃 酮（VI A)，以形成式（IXA)的鹽
[0161]
[0162] 其中n為1且M+選自NH 4+和（(C「C3)烷基）NH3+
[0163] (c)氫化式（IXA)的鹽，以獲得式（X A)的鹽
[0164]
[0165] (d)用轉氨酶或胺氧化酶/亞胺還原酶處理式（XA)的鹽，以提供3-氨甲基-5-甲 基己酸（II)。
[0166] 在其它的實施方式A12E2中，本發(fā)明提供了根據實施方式A12E1的方法，其中 3_氨甲基-5-甲基己酸（II)是（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（⑶-II)
[0167]
[0168] 其中所述（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有至少80%的對映體過量。
[0169] 在其它的實施方式A12E3中，本發(fā)明提供了根據實施方式A12E1或A12E2的方法， 其中步驟（a)包括根據如上所述的實施方式A5E1、A5E2、A5E3或A5E4的方法。
[0170] 在另一個方面A13中，本發(fā)明提供了 5-羥基-4-(2_甲基丙基）_3,4