用放射性同位素f-18標(biāo)記的用于診斷和監(jiān)測(cè)腎功能的化合物的制作方法
【專利說明】用放射性同位素F-18標(biāo)記的用于診斷和監(jiān)測(cè)腎功能的化 合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及18F-標(biāo)記的氨基馬尿酸鹽；它們的制備方法；用于診斷和監(jiān)測(cè)腎功能 的具有良好的分辨率、高靈敏度和準(zhǔn)確定量的它們的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 腎臟是兩個(gè)豆?fàn)畹钠鞴?，每個(gè)大約你的拳頭大小。它們位于你背部中央的附近，恰 好在胸廓的下面。在每個(gè)腎里面大約一百萬個(gè)微小的結(jié)構(gòu)稱為腎過濾血液。它們清除廢品 和多余的水，將它們變?yōu)槟?。腎臟通過過濾大量體積的血液作用于體液（大約五分之一的 總心臟輸出量被直接輸送到腎臟）。這一特定體積的血液被稱為"腎分?jǐn)?shù)"。在成年男性中 大約1.2升的血液流經(jīng)腎臟。當(dāng)血液經(jīng)過腎臟，腎清除血漿不需要的物質(zhì)，例如尿素、肌酸 酐、尿酸等。大多數(shù)腎臟疾病攻擊腎，且這一受損可導(dǎo)致不能清除廢物。因此，腎臟將變得 受損并因此降低甚至停止它清潔血液的功能。腎臟疾病的流行正在顯著提高。已設(shè)計(jì)各種 腎功能檢查來幫助內(nèi)科醫(yī)生評(píng)價(jià)已經(jīng)發(fā)生的腎損傷的程度和類型。此外，這些腎功能檢查 在評(píng)價(jià)腎移植手術(shù)后腎臟是否正常運(yùn)行方面有用。例如磁共振成像（MRI)、X-射線或超聲 (US)的成像技術(shù)提供了關(guān)于解剖（即解剖結(jié)構(gòu)成像）的有價(jià)值的信息，但在代謝、生物化學(xué) 或分子事件方面給出有限的信息。
[0004] 例如診斷放射性藥物的核醫(yī)學(xué)產(chǎn)品已經(jīng)以非常小的濃度在示蹤劑的水平使用， 在這一濃度上，藥理作用被排除。核醫(yī)學(xué)已經(jīng)使用了超過五十年，并且沒有來自于這樣低 劑量的暴露的未知的長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。一種這樣的腎功能檢查方法被稱為靜脈核素尿路 造影術(shù)（這一方法也通常被稱為動(dòng)態(tài)腎功能成像研宄）。歷史上，1-131-鄰碘馬尿酸鈉 (I-131-ortho iodohippuran) (mI-〇IH)已在用于腎功能檢測(cè)研宄的核醫(yī)學(xué)中作為腎小管 分泌劑使用超過45年。由于364KeV光子通量的高能量，人們將體驗(yàn)成像的顯著分散，這使 它不適于在病態(tài)的器官中正確診斷。另外，僅由于對(duì)兒童的高輻射劑量，1-131放射性同位 素8天的半衰期加上高能量使 131I-〇IH不能勝任兒科使用的腎功能檢測(cè)。而且，1-131在放 射性衰變期間發(fā)射0粒子，其可對(duì)周圍組織造成損傷。
[0005] 在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)幾種既作為腎小管分泌劑也作為腎小球?yàn)V過率（GFR)標(biāo)記劑 (卩1'；1七2匕6找等，113 4,980，147;卩1'；[七2匕6找等，]\池(31.]^(1.1986,27，111116)用于腎功 能檢測(cè)中的基于放射性藥物的Tc-99m標(biāo)記的有機(jī)分子。這些放射性藥物包括Tc-99m二 乙烯三胺五乙酸（Tc-99mDTPA)、Tc-99m二巰基丁二酸（Tc-99mDMSA)、Tc-99m巰基乙?；?甘氨酰甘酰氨甘氨酸（Tc_99m MercaptoAcetylGlycylGlycylGlycine) (Technescan MAG3) 和Tc-99m EC(锝標(biāo)記的二-半胱氨酸，Tc-99m EC)。目前在美國估計(jì)全部腎掃描的70% 用Tc-99mMAG3進(jìn)行，且即使比Tc-99mMAG 3有更高的提取比例，僅由于高輻射劑量和成像 的散射，mI_〇IH已經(jīng)退出市場(chǎng)。然而，盡管有改善的成像質(zhì)量和相對(duì)于Tc-99mMAG 3的診 斷優(yōu)勢(shì)，它仍有局限性。小比例的Tc-99mMAG3通過肝膽途徑消除，且這一比例在腎功能 受損的患者中提高；在膽囊中所得到的活性一直被誤會(huì)為在腎臟中的活性。一個(gè)更大的 問題是！^-9911^6 3的清除率是次優(yōu)的且僅為1311-0111清除率的50%-60%。另一個(gè)報(bào)道 的問題是基于血衆(zhòng)樣品測(cè)量的Tc-99mMAG3清除的再生性（Andrew T. Taylor等，上燦(：1. Med. 2010, 51，391-396)。
[0006] 因此，由于高輻射、低分辨率和因再吸收而產(chǎn)生的低靈敏度，這些放射藥物試劑在 腎功能測(cè)定中是次優(yōu)的，并且這將反過來導(dǎo)致假陽性和假陰性，使它難以正確診斷。目前在 只通過腎小管分泌物測(cè)量有效腎血漿流量（eRPF)時(shí)，沒有具有定量提取效率的用于診斷 和監(jiān)測(cè)腎功能的理想試劑。
[0007] 因此，設(shè)計(jì)和開發(fā)新的明確的用于僅僅單獨(dú)地通過腎小管分泌物進(jìn)行腎功能測(cè)定 的MAG-3替換試劑是一種迫切的未滿足的醫(yī)學(xué)診斷需求。
[0008] 因此，根據(jù)本發(fā)明可以看出要解決的技術(shù)問題是提供新型的用于準(zhǔn)確地診斷和監(jiān) 測(cè)腎功能的 18F-標(biāo)記的藥物化合物。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明提供化學(xué)式（I)表示的18F-標(biāo)記的藥物化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
【主權(quán)項(xiàng)】
其中：
1.式（I)的18F標(biāo)記的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或同分異構(gòu)體或溶劑合物或水合 物；
Y獨(dú)立地選自氫、(V6烷基、CH仲烷基、CH叔烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵代cH烷基、 羥基cv6烷基、C3_7環(huán)烷基、cH烷基氨基cH烷基、二（cH烷基）氨基cH烷基、cH烷基芳 基、Cm烷基雜芳基、CH烷基羧酸、CH烷基羧酰胺和芳基、雜芳基、CH烷基芳基、CH烷基 雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；任選地被鹵素、羥基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三 鹵代甲基、橫胺、Ck烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ci_4烷基幾基、ci_4烷氧基幾基、氣基幾基、ck 烷基氣基幾基、^? (Ck烷基）氣基幾基、鹵代ck烷基、羥基ck烷基、ck烷氧基、鹵代ck 烷氧基、羥基(^_6烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣 基(^_6烷基、氨基cH烷氧基、cH烷基氨基cH烷基、二（c-H烷基）氨基cH烷基、cH烷 基亞磺?；?、Cm烷基磺?；〈姆蓟㈦s芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；其中鹵素選自F、Cl、Br和 I的所有同位素； Z獨(dú)立地選自氫、鹵素、砹（At)、羥基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三鹵 代甲基、磺胺、(^6烷基、CH仲烷基、CH叔烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、cH烷基羰基、cH烷氧 基幾基、氣基幾基、Ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、鹵代ck烷基、羥基ck燒 基、(^_6烷氧基、鹵代ck烷氧基、羥基ck烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷氧基、ck烷基氣基、 二（Cm烷基）氨基、氨基CH烷基、氨基CH烷氧基、CH烷基氨基CH烷基、二（CH烷基） 氨基(^_6烷基、cH烷基亞磺酰基、cH烷基磺酰基、和芳基、雜芳基、cH烷基芳基、cH烷基 雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；任選地被鹵素、羥基、甲?；?、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三 鹵代甲基、橫胺、Ck烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ci_4烷基幾基、ci_4烷氧基幾基、氣基幾基、ck 烷基氨基羰基、二（C-H烷基）氨基羰基、鹵代cH烷基、羥基cH烷基、cH烷氧基、鹵代cH 烷氧基、羥基(^_6烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣 基(^_6烷基、氨基cH烷氧基、cH烷基氨基cH烷基、二（cH烷基）氨基cH烷基、cH烷 基亞磺酰基、Cm烷基磺?；〈姆蓟?、雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；其中鹵素選自F、Cl、Br和 I的所有同位素； m是 0、1、2 或 3 ; R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、砹（At)、Ch烷基、Ch仲烷基、Ch叔烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 (^4烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、鹵代 (^6烷基、羥基ck烷基、ck烷氧基、鹵代ck烷氧基、羥基ck烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán) 烷氧基、C卜6烷基氣基、^(C卜6烷基）氣基、氣基C卜6烷基、氣基C卜6烷氧基、C卜6烷基氣基 (V6烷基、二（cH烷基）氨基cH烷基、cH烷基亞磺?；H烷基磺?；?、巰基cH烷基、 (V6烷基巰基cH烷基、cH烷基芳基、cH烷基雜芳基、cH烷基羧酸、cH烷基羧酰胺、cH烷基胍、cv6烷基硒醇和芳基、雜芳基、cH烷基芳基、cH烷基雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；任選地 被鹵素、羥基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三鹵代甲基、磺胺、（^_ 6烷基、c2_6 條基、C2_6炔基、C^烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基） 氣基幾基、鹵代Ck烷基、羥基ck烷基、ck烷氧基、鹵代ck烷氧基、羥基ck烷氧基、C3_7 環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷氧基、ck烷基氣基、二(ck烷基）氣基、氣基ck烷基、氣基ck烷氧基、 (V6烷基氨基cH烷基、二（cH烷基）氨基cH烷基、cH烷基亞磺酰基、cH烷基磺酰基取 代的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；其中鹵素選自F、Cl、Br和I的所有同位素； R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、砹（At)、Ch烷基、Ch仲烷基、Ch叔烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 (^4烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck烷基）氣基幾基、鹵代 (^6烷基、羥基ck烷基、ck烷氧基、鹵代ck烷氧基、羥基ck烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán) 烷氧基、C卜6烷基氣基、^ (C卜6烷基）氣基、氣基C卜6烷基、氣基C卜6烷氧基、C卜6烷基氣基 (V6烷基、二（cH烷基）氨基cH烷基、cH烷基亞磺?；?、cH烷基磺?；?、巰基cH烷基、 (V6烷基巰基cH烷基、cH烷基芳基、cH烷基雜芳基、cH烷基羧酸、cH烷基羧酰胺、cH 烷基胍、cv6烷基硒醇和芳基、雜芳基、cH烷基芳基、cH烷基雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)；任選地 被鹵素、羥基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三鹵代甲基、磺胺、（^_ 6烷基、c2_6 條基、C2_6炔基、C^烷基幾基、c^烷氧基幾基、氣基幾基、ck烷基氣基幾基、二(ck