倍數(shù)。
[0067] 在一個特別優(yōu)選的實(shí)施例中，多器官芯片裝置優(yōu)選被配置成包括：
[0068] 10個肝類器官、
[0069] 3000個肺類器官、
[0070] 10個胰腺類器官、
[0071] 10個脾類器官、
[0072] 60個小腸類器官、
[0073] 20個腎類器官、
[0074] 1400個骨髓類器官，以及任選地
[0075] 15個皮膚類器官、
[0076] 240. 000個脂肪類器官、
[0077] 15個睪丸類器官、
[0078] 200個大腦類器官、
[0079] 或者其倍數(shù)。
[0080] 優(yōu)選地，一個器官生長區(qū)段還包括一個或多個干細(xì)胞生態(tài)位。為了提供可以長時 間在體內(nèi)平衡條件下操作的一種系統(tǒng)，有利地是提供可以促進(jìn)一種類器官內(nèi)細(xì)胞更新的一 個細(xì)胞來源。每個器官具有某一更新時間，在這個時間內(nèi)器官的細(xì)胞被新細(xì)胞替換。一種 器官的這種細(xì)胞更新確保一種器官的這些細(xì)胞是有活力的且功能完善的。所述更新可以通 過引入多器官芯片裝置的一種、一些或所有器官等效物的一個干細(xì)胞生態(tài)位來模擬。所述 干細(xì)胞生態(tài)位可以是一種器官等效物的一個、一些或所有器官生長區(qū)段的一部分。
[0081] 包括器官空腔和干細(xì)胞生態(tài)位的此類器官生長區(qū)段的結(jié)構(gòu)和制造方式已描述于 WO 2012/016711 A1和TO 2009/146911 A2,這些專利的披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。
[0082] 該器官層可以是由一種適合的材料制成。優(yōu)選的材料包括Si02、玻璃以及合成聚 合物。優(yōu)選的合成聚合物包括聚苯乙烯（PS)、聚碳酸酯（PC)、聚酰胺（PA)、聚酰亞胺（PI)、 聚醚醚酮（PEEK)、聚亞苯基硫醚（PPSE)、環(huán)氧樹脂（EP)、不飽和聚酯（UP)、5酚樹脂（PF)、 聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS))、三聚氰胺樹脂（MF)、氰酸酯（CA)、聚四氟乙烯 (PTFE)及其混合物。特別優(yōu)選的合成聚合物為光學(xué)透明的并且包括例如聚苯乙烯（PS)、聚 碳酸酯（PC)和聚硅氧烷（例如，聚二甲基硅氧烷（PDMS))。一種特別優(yōu)選的材料包括PDMS。
[0083] 該器官層包括一種獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)。該獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)被設(shè)計為模擬一種有機(jī)體的血 管系統(tǒng)并且因此用營養(yǎng)物、〇 2供應(yīng)本發(fā)明的多器官芯片裝置的所有器官等效物，并且允許 這些器官等效物之間進(jìn)行相互作用和串?dāng)_。所述獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)的存在對于整個多器官芯 片裝置的體內(nèi)平衡來說是重要的。術(shù)語"獨(dú)立的（self-contained)"是指以下事實(shí)：一種 流體在該循環(huán)系統(tǒng)中是可循環(huán)的并且不存在流體連接以用于將流體、例如培養(yǎng)基、血液或 一種血液等效物從一個外部儲罐連續(xù)提供到該循環(huán)系統(tǒng)中。在此背景下，"外部"意指儲罐 不是循環(huán)系統(tǒng)或多器官芯片裝置的一個整合部件，例如并未通過一個管道連接到該循環(huán)系 統(tǒng)。如果在孵育過程中必須補(bǔ)充物質(zhì)例如營養(yǎng)物和/或流體，優(yōu)選的是通過一個注射端口 間斷地供應(yīng)此類營養(yǎng)物或流體，該注射端口優(yōu)選位于循環(huán)系統(tǒng)的一個小動脈或小靜脈運(yùn)輸 通道中或者位于竇層中。
[0084] 該獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)被配置成通過所述器官生長區(qū)段的微型入口和微型出口與器官 層的器官等效物的器官生長區(qū)段處于直接流體連通。這種獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和制造方式 已描述于W0 2012/016711 A1中，該專利的披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)的 內(nèi)表面可以用內(nèi)皮細(xì)胞和任選平滑肌細(xì)胞形成內(nèi)襯。
[0085] 該獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)包括：
[0086] -個小動脈運(yùn)輸通道，該運(yùn)輸通道直接連接肺等效物的器官生長區(qū)段的微型出口 與器官層的器官生長區(qū)段的微型入口，以便允許將具有高P〇 2的流體運(yùn)輸?shù)剿銎鞴偕L 區(qū)段中；以及
[0087] -個小靜脈運(yùn)輸通道，該運(yùn)輸通道直接連接器官生長區(qū)段的微型出口與肺等效物 的器官生長區(qū)段的微型入口，以便允許將具有低口〇 2的流體從器官生長區(qū)段運(yùn)輸?shù)椒蔚刃?物中。
[0088] 獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)可以用能夠?qū)I養(yǎng)物和02運(yùn)輸?shù)狡鞴俚刃镏械囊环N流體填充。優(yōu) 選地，所述流體是血液或一種血液等效物。
[0089] 在獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)中的流體通過多器官芯片裝置的致動器層的多個致動器的協(xié)同 作用以一種直接方式進(jìn)行循環(huán)。如此，不僅可以模擬循環(huán)系統(tǒng)中與一種有機(jī)體的脈管系統(tǒng) 壓力相對應(yīng)的一個適當(dāng)壓力，而且允許模擬心搏。因此，本發(fā)明的多器官芯片裝置的獨(dú)立循 環(huán)系統(tǒng)適合于提供與生理條件下所見的情況相對應(yīng)的剪切力和微環(huán)境。
[0090] 獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)可以被配置為使得小腸、脾和胰腺等效物的器官生長區(qū)段的微型出 口連接以與彼此處于直接流體連通并且與肝等效物的器官生長區(qū)段的其他微型入口連接， 以便允許脾、胰腺、小腸以及肝等效物之間流體連通，方式是從脾、胰腺和小腸朝向獨(dú)立循 環(huán)系統(tǒng)的小靜脈運(yùn)輸通道的流體連通可以單獨(dú)地通過經(jīng)過肝等效物的通路來發(fā)生。此架構(gòu) 允許模擬一種高等有機(jī)體例如人的消化系統(tǒng)的基本功能。此架構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)是可以通過用來自 位于竇層的一個儲罐的營養(yǎng)物供應(yīng)小腸等效物來長時間段培養(yǎng)多器官芯片裝置。然后可以 用已經(jīng)過一個消化系統(tǒng)的營養(yǎng)物供應(yīng)本發(fā)明的多器官芯片裝置的器官等效物。因此，營養(yǎng) 物以與一種有機(jī)體中的生理條件更相當(dāng)?shù)囊环N形式和方式來提供。對于在循環(huán)系統(tǒng)中不斷 進(jìn)料以供應(yīng)器官等效物的一種外部培養(yǎng)基儲罐不再存在任何需要。
[0091] 獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)和器官等效物優(yōu)選被配置為使得源于肺等效物的小動脈運(yùn)輸通道 在流動方向上表現(xiàn)出分支，在此分支處小動脈通道分叉以供應(yīng)器官等效物。流過一個給定 器官等效物的流體通過從對應(yīng)分支的小靜脈運(yùn)輸通道分叉的多個小靜脈通道引導(dǎo)回到小 靜脈運(yùn)輸通道中。優(yōu)選地，獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)和器官等效物被配置為使得源于肺等效物的小動 脈運(yùn)輸通道在流動方向上表現(xiàn)出：
[0092] _-個第一分支，在此處一個第一小動脈通道分叉以供應(yīng)小腸、脾和胰腺等效物；
[0093] _ 一個第二分支，在此處一個第二小動脈通道分叉以供應(yīng)肝等效物；
[0094] - -個第三分支，在此處一個第三小動脈通道分叉以供應(yīng)腎等效物；
[0095] _ 一個第四分支，在此處一個第四小動脈通道分叉以供應(yīng)腎等效物；
[0096] - 一個第五分支，在此處一個第五小動脈通道分叉以供應(yīng)骨髓；
[0097] _ 一個任選的第六分支，在此處一個第六小動脈通道分叉以供應(yīng)一個皮膚等效 物；
[0098] _ 一個任選的第七分支，在此處一個第七小動脈通道分叉以供應(yīng)一個脂肪組織等 效物；
[0099] - 一個任選的第八分支，在此處一個第八小動脈通道分叉以供應(yīng)一個睪丸等效物； 以及
[0100] _ 一個任選的第九分支，在此處一個第九小動脈通道分叉以供應(yīng)一個大腦等效物。
[0101] 獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)被配置為使得在流動方向上小動脈運(yùn)輸通道的直徑不斷減小，以使 得所有小動脈運(yùn)輸通道（包括距離肺等效物的給定距離處的所有分支）的橫截面面積總數(shù) 保持恒定，并且其中在小靜脈運(yùn)輸通道中直徑的所述減小在流動方向上不斷恢復(fù)，以使得 所有小靜脈運(yùn)輸通道（包括距離肺等效物的給定距離處的所有分支）的橫截面面積總數(shù)保 持恒定。
[0102] 該器官層可以被配置為使得器官生長區(qū)段的類器官空腔在與基底層相對的一側(cè) 打開。這允許在完全組裝多器官芯片裝置之前將類器官或前體細(xì)胞應(yīng)用于對應(yīng)的類器官空 腔。在此情況下，多器官芯片裝置還包括一種另外任選的器官固定器層。該器官固定器層 被安排在該器官層與該竇層之間。該器官固定器層被配置為以維持所選擇的器官等效物與 竇層的連通的這種方式密封和/或穩(wěn)定該器官層。該器官固定器層可以被提供作為50到 500 ym厚、優(yōu)選100到300 ym厚、更優(yōu)選200 ym厚的一個層。該器官固定器層可以是由 一種材料制成，該材料包括一種合成聚合物例如聚苯乙烯（PS)、聚碳酸酯（PC)、聚硅氧烷 和/或聚二甲基硅氧烷（PDMS)或者由其組成。優(yōu)選地，該材料包括聚碳酸酯或者由聚碳酸 酯組成。確切地說，在器官固定器層覆蓋具有排泄功能和/或產(chǎn)生大量間質(zhì)液的一種器官 等效物如腎、肝、脾和小腸的區(qū)域中，器官固