一種手性鉑配合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗腫瘤分子化合物領域，具體涉及手性鉑配合物及其制備方法和在制 備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 自從人們發(fā)現(xiàn)G-四鏈體DNA是潛在的抗腫瘤靶標以來，人們在能穩(wěn)定G-四鏈體 DNA的有機小分子方面做了大量的研宄工作。但是到目前為止絕大部分穩(wěn)定G-四鏈體DNA 的小分子為有機化合物，僅有一小部分是金屬配合物。由于金屬配合物具有很多有機小分 子難以比擬的優(yōu)點，如剛柔相濟的幾何結構變化和豐富的電化學性質，同時還具有光學、磁 學以及催化等多種性能。在結合模式方面，金屬配合物除了能與G-四鏈體DNA通過31-31 堆積作用外，還能通過與堿基或者磷酸根骨架形成共價鍵的方式穩(wěn)定G-四鏈體結構，進而 達到抗腫瘤的效果。這均使得人們不斷在金屬配合物里尋找合適的抗腫瘤藥物。
[0003] 鉑類配合物作為抗腫瘤藥物的研宄開始于二十世紀六十年代，在順鉑基礎上鉑類 似物的設計合成與抗腫瘤活性篩選一直是抗腫瘤藥物研宄領域的熱點。手性的鉑類配合物 其抗腫瘤活性也有高低之分，造成這種活性的差異與配合物結構的親脂性有重要關系。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供具有抗腫瘤活性的手性鉑配合物及其制備方法和應用。該 配合物分子結構穩(wěn)定，合成方法簡單，同時具有很強的抗腫瘤活性，能為抗腫瘤藥物的研發(fā) 提供理論指導。
[0005] 本發(fā)明的技術方案：
[0006] -種手性鉑配合物，其結構式為：
[0007]
【主權項】
1. 一種手性鉑配合物，其特征在于：其結構式為：
2. 根據權利要求1所述的手性鉑配合物，其特征在于：該手性鉑配合物化學名稱為：二 氯化-2-[2-(羥基）-4-(甲氧基）-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲啰啉· S，S-環(huán)己 二胺合鉑（II)配合物。
3. 據權利要求1或2所述的手性鉑配合物，其特征在于：所述Pt是二價金屬陽離子。
4. 一種如權利要求1~3任一所述的手性鉑配合物的制備方法，其特征在于：它的制備 方法包括如下步驟： (1) 按1，10-鄰菲啰啉-5,6-二酮與2-羥基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為1:1~2稱 取原料，按每摩爾的1，10-鄰菲啰啉-5, 6-二酮加入8~10 mL的冰醋酸，再按1，10-鄰菲啰 啉-5,6-二酮與乙酸銨的摩爾比為1:25~30加入乙酸銨，在120~130°0油浴下，加熱回流 5~7 h，冷卻至室溫；在冰浴條件下，攪拌緩慢滴加濃氨水至中性，得到2-[2_ (羥基)-4-(甲 氧基）-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲啰啉的黃色沉淀物； (2) 再按每摩爾的2-[2_ (羥基)-4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲啰 啉的黃色沉淀物中加入4~5 L的二甲基亞砜，油浴加熱到140~150 °C使黃色沉淀物溶解， 得到黃色溶液；再將預先制備好的氯亞鉑酸鉀溶液緩慢滴入到黃色溶液中，析出黃色沉淀， 繼續(xù)回流攪拌I. 5~2 h，使反應完全，趁熱抽濾，除去未反應物，洗滌，過濾，烘干，得黃色的 2-[2_ (羥基）-4-(甲氧基）-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲啰啉?二氯合鉑（II); (3) 每摩爾的二氯化-2-[2-(羥基)-4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲 啰啉合鉑（II)中加入60~70 L的無水乙醇，70~80 °C下反應20~30分鐘后，加入2-[2_ (羥 基）-4-(甲氧基）-苯基]咪唑并[4, 5-f] [1，10]-鄰菲啰啉?二氯合鉑（II)的6~8倍摩爾 比的1，2-環(huán)己二胺，恒溫下回流至全溶解，過濾除去不溶物，濾液緩慢揮發(fā)，析出紅色沉 淀，用乙醇重結晶，即得到手性鉑配合物。
5. 根據權利要求4所述的手性鉑配合物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中濃氨 水體積分數為25-28%。
6. 根據權利要求4所述的手性鉑配合物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中濃氨 水的加入量為每摩爾的1，10-鄰菲啰啉-5, 6-二酮滴加8~10 mL。
7. 根據權利要求4所述的手性鉑配合物的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中氯亞 鉑酸鉀的制備為：先將氯亞鉑酸鉀加水，50~60 °C下加熱溶解，再按每摩爾的氯亞鉑酸鉀加 0. 8~1L的二甲亞砜，加熱攪拌5 ~10min即可得到。
8. 根據權利要求4所述的手性鉑配合物的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中氯亞 鉑酸鉀的加水量為每摩爾氯亞鉑酸鉀中加300~400 mL水。
9. 根據權利要求1所述的手性鉑配合物，其特征在于：它在制備抗肝癌、肺癌和胃癌藥 物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性鉑配合物及其制備方法，該配合物:二氯化-2-[2-（羥基）-4-（甲氧基）-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-鄰菲啰啉·S,S-環(huán)己二胺合鉑（Ⅱ），具有手性。其以1,10-鄰菲啰啉-5,6-二酮與2-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，制備出2-[2-（羥基）-4-（甲氧基）-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-鄰菲啰啉，再加入氯亞鉑酸鉀制備出2-[2-（羥基）-4-（甲氧基）-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-鄰菲啰啉·二氯合鉑（Ⅱ），最后添加環(huán)己二胺，得到本發(fā)明的產品手性鉑配合物。該配合物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，能夠應用于抗肝癌、肺癌和胃癌藥物中。
【IPC分類】C07F15-00, A61P35-00
【公開號】CN104530136
【申請?zhí)枴緾N201410784089
【發(fā)明人】楊燕, 羅旭健, 黎昌貴
【申請人】玉林師范學院
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月16日