C型肝炎病毒復(fù)制的新型抑制劑的制作方法
【專利說明】C型肝炎病毒復(fù)制的新型抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2009年12月18日提交的第61/288,251號(hào)、2010年3月2日提交 的第61/309, 793號(hào)、2010年4月5日提交的第61/321，077號(hào)、2010年5月17日提交的 第61/345, 222號(hào)、2010年5月17日提交的第61/345, 553號(hào)、2010年6月14日提交的 第61/354, 671號(hào)、2010年7月2日提交的第61/361，328號(hào)、2010年9月14日提交的第 61/382, 872號(hào)和2010年10月20日提交的第61/405, 138號(hào)美國臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益；所有上 述申請(qǐng)均以其整體形式通過引用并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本文所述的實(shí)施方案涉及化合物、其合成方法、組合物和用于所述化合物的諸如 治療C型肝炎病毒（HCV)感染的治療用途的方法。
[0005] 相關(guān)領(lǐng)域描沭
[0006] C型肝炎病毒（HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。盡管新的感染數(shù)量已 經(jīng)下降，但是慢性感染的負(fù)擔(dān)仍然是大量的，據(jù)疾病控制中心估計(jì)，美國存在三百九十萬感 染者（1. 8% )。慢性肝病在美國成人死亡誘因中排第十位，并且每年引起約25, 000人死亡， 或?yàn)槿克劳龅募s1 %。研究表明40%的慢性肝病與HCV有關(guān)，估計(jì)每年導(dǎo)致8, 000-10, 000 人死亡。HCV-相關(guān)的末期肝病是成年人中最常見的肝移植指征。
[0007] 在過去的十年內(nèi)，慢性C型肝病的抗病毒治療已經(jīng)快速發(fā)展，從治療效果中已看 出有顯著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修飾的（pegylated) IFN-α加三唑核苷進(jìn)行聯(lián) 合治療，也有40%至50%的患者治療失敗，S卩，他們是無應(yīng)答者或復(fù)發(fā)者。這些患者目前沒 有有效的治療替換方案。特別地，在肝活組織檢查上患有晚期纖維化或肝硬化的患者處于 發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的巨大危險(xiǎn)中，以及處于肝細(xì)胞癌的顯著增加的危險(xiǎn)中，其中所述并 發(fā)癥包括腹水、黃疸、靜脈曲張破裂出血、腦病變和漸進(jìn)性肝衰竭。
[0008] 慢性HCV感染的高度流行對(duì)美國慢性肝病的未來負(fù)擔(dān)具有重要的公共健康影 響。來自國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES III)的數(shù)據(jù)表明，從20世紀(jì)60年代末期到20世 紀(jì)80年代早期，新的HCV感染發(fā)生比率大幅增加，特別是在20至40歲的人群中。估計(jì)具 有20年或更長的長期HCV感染的人數(shù)從1990到2015會(huì)增加四倍以上，即從750, 000增加 至超過3百萬。感染30或40年的患者的比例增加量甚至將更大。由于HCV相關(guān)的慢性肝 病的危險(xiǎn)與感染持續(xù)時(shí)間相關(guān)，并且感染超過20年的患者的肝硬化危險(xiǎn)逐漸增加，因此這 將導(dǎo)致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相關(guān)的發(fā)病率和死亡率大幅度增加。
[0009] HCV是黃病毒科的被膜正鏈RNA病毒。認(rèn)為單鏈HCV RNA基因組長度為約9500 個(gè)核苷酸，并且具有單一開放閱讀框（ORF)，所述單一開放閱讀框編碼具有約3000個(gè)氨基 酸的單個(gè)大多聚蛋白。在感染的細(xì)胞中，認(rèn)為細(xì)胞和病毒蛋白酶在多個(gè)位點(diǎn)裂解這種多聚 蛋白以產(chǎn)生病毒的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS)蛋白。對(duì)于HCV，認(rèn)為兩種病毒蛋白酶影響成熟非結(jié) 構(gòu)蛋白（呢2、呢3、呢4、呢44、呢48、呢5八和呢58)的產(chǎn)生。認(rèn)為第一病毒蛋白酶在多聚蛋 白的NS2-NS3連接處裂解。認(rèn)為第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白 酶（本文稱為"NS3蛋白酶"）。認(rèn)為NS3蛋白酶在相對(duì)于多聚蛋白的NS3位置下游的位點(diǎn) (即位于NS3的C-端與多聚蛋白的C-端之間的位點(diǎn)）處介導(dǎo)所有的后續(xù)裂解事件。NS3 蛋白酶在NS3-NS4裂解位點(diǎn)表現(xiàn)出順式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 和NS5A-NS5B位點(diǎn)表現(xiàn)出反式活性。NS4A蛋白被認(rèn)為提供多種功能，充當(dāng)NS3蛋白酶的輔 因子，并且可能促進(jìn)NS3和其他病毒復(fù)制酶成分的膜定位。顯然地，NS3和NS4A之間的復(fù) 合體形成可能是NS3-介導(dǎo)的加工事件所必須的，并且提高了在NS3識(shí)別的所有位點(diǎn)的蛋白 水解效率。NS3蛋白酶也可能表現(xiàn)出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。認(rèn)為NS5B是參 與HCV RNA復(fù)制的RNA-依賴性RNA聚合酶。另外，在病毒復(fù)制中抑制NS5A作用的化合物 可能對(duì)治療HCV是有用的。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 其他實(shí)施方案還包括具有通式V結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽：
[0012]
[0013] 其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.具有通式V結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽： 其中：
每一 R1分別選自氫和RlaC ( = 0)-以及RlaC ( = S)-; 每一儼分別選自-C (R 2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、Cp6烷基OC ( = 0) -、C ^烷基OC (= 〇) CV6烷基、C ^烷基C ( = 0) C ^烷基、芳基、芳基（CH 2) n -、芳基（CH2) n0 -、芳基（CH = CH) m -、芳基烷基〇 -、芳基烷基、芳基〇烷基、環(huán)烷基、（環(huán)烷基）（CH = CH)m -、（環(huán)烷基）烷 基、環(huán)燒基0燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基（CH = CH)m-、雜環(huán)基燒氧基、雜環(huán)基燒基、雜環(huán)基0燒基、 15????>RcR dN - ,RcRdN(CH2)n- , (RcRdN) (CH = CH)m - , (RcRdN) (RcR dN)C( = 0) - 多至9個(gè)鹵素任選取代的CV6烷氧基以及被多至9個(gè)鹵素任選取代的C η烷基，所述芳基和 雜芳基各自被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多至9個(gè)鹵素任選取代的Cp6烷氧基和被多至9個(gè) 鹵素任選取代的Cp 6烷基任選取代； 分別選擇每一 ReRdN,其中RIP Rd各自分別選自氫、烷氧基C( = 0) - Xp6烷基、C η烷 基C( = 0) - Xp6烷基磺酰基、芳基烷基0C( = 0)-、芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基 C( = 0) _、芳基磺酰基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C( = 0) _、雜環(huán)基C( = 0) _、(ReRfN)烷 基、（R6RfN)烷基C( = 0)-以及（R6RfN)C( = 0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、雜 環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C( = 0)-的烷基部分各自被一個(gè)ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中 芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基C( = 0)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷 基、雜環(huán)基烷基C( = 0)-和雜環(huán)基C( = 0)-的雜環(huán)基部分各自被多至三個(gè)取代基任選 取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至9個(gè)鹵素任選取代的CV 6烷氧基 和被多至9個(gè)鹵素任選取代的Cp6烷基； 分別選擇每一 ReRfN,其中RlP Rf各自分別選自氫、C η烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 (環(huán)烷基）烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、（RxRyN)烷基以及（RxR yN)C( = 0)-; 分別選擇每一 RxRyN,其中R5P Ry各自分別選自氫、C η烷基OC ( = 0) -、C η烷基、C η 烷基C( = 0)-、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基； 分別選擇每一 C (R2a) 2，其中每一 R2a分別選自氫、被多至9個(gè)鹵素任選取代的C η烷基、 芳基（CH2)n-以及雜芳基（CH2)n-,所述芳基和雜芳基各自被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多 至9個(gè)鹵素任選取代的C,_ 6烷氧基和被多至9個(gè)鹵素任選取代的C η烷基任選取代，或者 C (R2a)2 為
J 每一 R3a分別選自氫和任選取代的C K燒基； 每一儼分別選自任選取代的C卜6烷基、雜芳基、_(CH2)nC( = 0)NR4aR4b、-(CH2)nC( = 0) 0妒以及-(CH2) nC ( = 0) R6a，所述雜芳基被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多至9個(gè)鹵素任選取代 的Cp6烷氧基和被多至9個(gè)鹵素任選取代的C η烷基任選取代； 分別選擇每一 R4aR4bN,其中R45P R 413各自分別選自氫、任選取代的C η烷基以及芳基 (CH2) n -; 每一心分別選自任選取代的C H烷基和芳基（CH 2)η -; 每一 R6I別選自任選取代的C η烷基和芳基（CH 2)η -;
X1為（C(R2)2)tp 或者X1不存在； ， Y1選自〇 (氧）、S (硫）、S (0)、SO 2、NR2以及C (R 2) 2，條件是當(dāng)X1不存在時(shí)，Y 1為C (R2) 2; X2為（C(R2)2)q
或者X2不存在； Y2選自〇(氧）、s(硫）、S(0)、SO 2、NR2以及C(R2